臓器透明化技術と多光子励起顕微鏡を用いた心血管疾患の三次元病態解析

• Project/Area Number: 17J05193
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Cardiovascular medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 藤原 隆行 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2017: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 臓器透明化技術 / 多光子励起顕微鏡 / 心不全 / 肺高血圧症 / 臓器透明化 / 多光子励起レーザー顕微鏡 / 血管新生

Outline of Annual Research Achievements

(1) マウス心筋症モデルの心筋内微小血管障害メカニズムの解明　前年度報告した、圧負荷心不全モデルマウスにおける微小血管同士の吻合や架橋構造の増加を初めとした微小血管リモデリングの描出に加え、マクロファージの描出を行った。対照群では炎症細胞は細長い直線状の形態をしており、微小血管に沿うように散在していたが、圧負荷心不全モデルマウスでは炎症細胞の増加を認め、さらに微小血管吻合や架橋構造に沿うようにして、マクロファージが枝分かれして形態変化する様子を捉えることに成功した。圧負荷心不全モデルマウスにおいて、微小血管リモデリングに炎症細胞が密接に関係している可能性を示唆する所見であった。

(2) 肺高血圧症における肺血管新生メカニズムの解明　①低酸素負荷モデルマウス、②低酸素負荷+VEGF受容体阻害薬(Sugen)投与モデルマウス、③Alk1ヘテロノックアウトマウスの三種類の肺高血圧症モデルマウスについて、三次元的血管形態評価を行った。まず血管平滑筋形態については、①低酸素負荷、③Alkヘテロノックアウトマウスでは、正常群と比較して肺末梢方向への血管平滑筋の著明な増生を認めたが、②低酸素負荷+Sugen投与モデルマウスでは中枢側の血管平滑筋増生は認めるものの、末梢方向への増生は乏しかった。次に血管内皮形態については、①低酸素負荷モデルマウスでは末梢方向への血管新生を認めるが、②低酸素負荷+Sugenモデルマウスでは認めないという結果であった。①低酸素負荷モデルマウスと比較して②低酸素負荷+Sugenモデルマウスが、より重症であることは既知の事実であるが、今回の検討より肺末梢方向への血管新生は肺高血圧症の代償として働いており、②低酸素負荷+Sugenモデルマウスではそれを阻害することにより肺血管床の低下を引き起こし、肺高血圧症を悪化させる、というメカニズムが示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Distinct variants affecting differential splicing of TGFBR1 exon 5 cause either Loeys?Dietz syndrome or multiple self-healing squamous epithelioma (2018)
  • Author(s): Fujiwara Takayuki、Takeda Norifumi、Hara Hironori、Morita Hiroyuki、Kishihara Jun、Inuzuka Ryo、Yagi Hiroki、Maemura Sonoko、Toko Haruhiro、Harada Mutsuo、Ikeda Yuichi、Kumagai Hidetoshi、Nomura Seitaro、Takimoto Eiki、Akazawa Hiroshi、Ako Junya、Komuro Issei
  • Journal Title: European Journal of Human Genetics Volume: 26 Issue: 8 Pages: 1151-1158
  • DOI: 10.1038/s41431-018-0127-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TGF-β Signaling-Related Genes and Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections (2018)
  • Author(s): Takeda Norifumi、Hara Hironori、Fujiwara Takayuki、Kanaya Tsubasa、Maemura Sonoko、Komuro Issei
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 19 Issue: 7 Pages: 2125-2125
  • DOI: 10.3390/ijms19072125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of a Small Molecule to Increase Cardiomyocytes and Protect the Heart After Ischemic Injury (2018)
  • Author(s): Hara H, Takeda N, Kondo M, Kubota M, Saito T, Maruyama J, Fujiwara T, Maemura S, Ito M, Naito AT, Harada M, Toko H, Nomura S, Kumagai H, Ikeda Y, Ueno H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Aburatani H, Hata Y, Uchiyama M, Komuro I.
  • Journal Title: JACC: Basic to Translational Science Volume: 3 Issue: 5 Pages: 639-653
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.005
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] TGFBR1 遺伝子の新規スプライス異常を伴い転写産物解析が重要であった家族性胸部大動脈瘤の一例 (2017)
  • Author(s): 藤原隆行 武田憲文 原弘典 八木宏樹 藤田大司 赤澤宏 森田啓行 小室一成 岸原淳 阿古潤哉
  • Organizer: 第245回 日本循環器学会関東甲信越地方会
• [Presentation] Successful percutanoeus pulmonary valvuloplasty for pulomonary valve stenosis in adult women (2017)
  • Author(s): FUJIWARA T., ANDO J., INABA T., INUZUKA R., KOMURO I
  • Organizer: ESC EuroPCR 2017