膵発癌におけるＡｒｉｄ１Ａの機能的役割の解明

• Project/Area Number: 17J05511
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小川 智 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 膵臓癌 / IPMN / クロマチンリモデリング / SWI/SNF複合体

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまでSWI/SNFクロマチンリモデリング因子に注目し、研究を進めてきた。まず、膵特異的にKrasを変異させ、Arid1Aを欠失させたマウスにおいてヒトIPMNと類似した膵嚢胞性病変、膵嚢胞性病変由来発癌が生じ、Arid1AはIPMNおよびIPMN由来膵癌の発生を抑制していることが見出した。しかし、Brg1を欠失したマウスと比較してArid1aを欠失したマウスはIPMN由来膵癌を生じにくい傾向があることがわかった。この差異が生じる要因を探索したところ、Brg1を欠失したIPMNではArid1aを欠失したIPMNよりもmTOR pathwayが増強していることが判明し、mTOR pathwayの増強がIPMNからIPMN由来発癌に重要であると考えられた。
これらの結果をふまえ、mTOR pathwayの上流で抑制的に作用するPtenに注目し、PtenがIPMN、IPMN由来膵癌の発生において果たす機能的役割の解明に取り組んでいる。膵管細胞特異的にPtenを欠失させたマウス(Hnf1βCreERT2; Ptenf/f)と膵腺房細胞特異的Ptenを欠失させたマウス(Ptf1aCreERT2; Ptenf/f)を比較して表現型の違いを確認するとともに、膵管細胞特異的にKrasを変異させ、Ptenを欠失させたマウス(Hnf1βCreERT2; KrasLSL-G12D; Ptenf/f)を作製・解析し、IPMN由来膵癌が生じる機序の解明に取り組んでいる。
これらの結果は診断・治療が困難で、予後不良である膵癌の新たな診断・治療法の開発につながることが期待される。また、IPMN由来膵癌の臨床経過に関しては不明な点も多いが、IPMNから発癌へと進行する機序が明らかになればIPMNの手術適応の決定や発癌予防方法の開発などの一助となる可能性がある。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 膵発癌におけるクロマチンリモデリング因子の役割 (2019)
  • Author(s): 福田 晃久, 津田 喬之, 木村 佳人, 荒木 理, 小川 智, 妹尾 浩
  • Journal Title: 胆と膵 Volume: 40 Pages: 297-303
• [Journal Article] ARID1A Maintains Differentiation of Pancreatic Ductal Cells and inhibits Development of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in Mice (2018)
  • Author(s): Yoshito Kimura, Akihisa Fukuda, Satoshi Ogawa, Takahisa Maruno, Yutaka Takada, Motoyuki Tsuda, Yukiko Hiramatsu, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Takaaki Yoshikawa, Kozo Ikuta, Takuto Yoshioka, Zong Wang, Haruhiko Akiyama, Christopher V. Wright, Kyoichi Takaori, Shinji Uemoto, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 3 Issue: 1 Pages: 30346-9
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.03.039
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] SETDB1 IS REQUIRED FOR FORMATION OF PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA BY INHIBITING APOPTOSIS THROUGH REGULATION OF P53 EXPRESSION (2019)
  • Author(s): Satoshi Ogawa, Akihisa Fukuda, Motoyuki Tsuda, Yukiko Hiramatsu, Norihiro Goto, Takahisa Maruno, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Takaaki Yoshikawa, Makoto Sono, Tomonori, Masuda, Yuichi Fukunaga, Yuki Nakanishi, Yoichi Shinkai, Hiroshi Seno
  • Organizer: DDW 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膵特異的Setdb1欠損マウスではp53依存性アポトーシスにより膵発癌が抑制される (2019)
  • Author(s): 小川 智, 福田 晃久, 薗 誠, 益田 朋典, 福永 裕一, 荒木 理, 吉川 貴章, 長尾 宗政, 後藤 規弘, 平松 由紀子, 津田 喬之, 丸野 貴久, 中西 祐貴, 眞貝 洋一, 妹尾 浩
  • Organizer: 第50回日本膵臓学会
• [Presentation] Setdb1 is required for formation of pancreatic cancer by inhibiting apoptosis through the regulation of p53 expression (2019)
  • Author(s): 小川 智, 福田 晃久, 妹尾 浩
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] AACR annual meeting 2019, Setdb1 deletion protects against formation of pancreatic ductal adenocarcinoma of pancreatic ductal adenocarcinoma through inducing apoptosis and upregulating p53 expression, oral presentation (2019)
  • Author(s): Satoshi Ogawa, Akihisa Fukuda, Motoyuki Tsuda, Tomonori Masuda, Makoto Sono, Yuichi Fukunaga, Takaaki Yoshikawa, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Norihiro Goto, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yoichi Shinkai, Hiroshi Seno
  • Organizer: AACR annual meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The functional role of Eset in exocrine pancreatic regeneration and pancreatic cancer initiation (2018)
  • Author(s): 小川 智、福田 晃久、津田 喬之、後藤 規弘、平松 由紀子、妹尾 浩
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会