造血幹細胞老化におけるヒストンＨ３Ｋ２７脱メチル化酵素ＵＴＸの機能解析

• Project/Area Number: 17J05696
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University (2018); Hiroshima University (2017)
• Principal Investigator: 世良 康如 東京女子医科大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2017: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 幹細胞老化 / エピジェネティクス / 造血幹細胞 / 組織幹細胞 / ヒストン修飾 / UTX / 組織幹細胞老化

Outline of Annual Research Achievements

造血幹細胞などに代表される組織幹細胞老化には、ヒストン修飾などのエピジェネティックな発現制御機構の破綻が重要な役割を果たすと考えられている。申請者は、ヒストンH3の27番目のリジンの脱メチル化酵素UTXを後天的に欠失するコンディショナルノックアウトマウス(cKO)マウスを作製し、造血に関する解析を行った。その結果、造血幹細胞は、UTX欠失によって老化関連遺伝子群の脱制御がおこり、細胞生物学的に老化状態に陥ることを明らかとした。また、UTX欠失により造血幹細胞で活性が変化するパスウェイと、造血以外の組織幹細胞（筋細胞、神経細胞、線維芽細胞など）の老化で活性が変化するパスウェイを比較し、いくつか共通パスウェイを同定した。この結果は、組織を超えた幹細胞老化のパスウェイの存在を示唆する。さらに、UTXを導入した老化造血幹細胞を用いて、競合的骨髄移植実験を行った所、コントロールの老化造血幹細胞では生着が認められなかったのに対し、UTXを導入した老化造血幹細胞では、部分的に生着率の改善が認められた。この結果から、老化造血幹細胞に対するUTXの導入により、老化状態が改善する可能性が示唆された。以上の成果をもとに、現在論文の投稿中である。
また、UTX欠失による幹細胞老化は、造血幹細胞以外の、その他の組織幹細胞で普遍的な現象であるかどうかを検証する目的で、皮膚（上皮組織）や脳（神経幹細胞）、骨（破骨細胞または骨芽細胞）といった種々の組織特異的なCreマウスとUTX cKOマウスの掛け合わせを行った。それらのマウスの解析からこれまでに、胎児期における脳室の拡大、皮膚における脱毛の亢進を認めている。今後はこれらの表現型の分子機構の解析を予定している。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation (2018)
  • Author(s): Nagase R, Inoue D, Pastore A, Fujino T, Hou HA, Yamasaki N, Goyama S, Saika M, Kanai A, Sera Y, Horikawa S, Ota Y, Asada S, Hayashi Y, Kawabata KC, Takeda R, Tien HF, Honda H, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • Journal Title: The Journal of Experimental Medicine Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 1729-1747
  • DOI: 10.1084/jem.20171151
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Acquired expression of CblQ367P in mice induces dysplastic myelopoiesis mimicking chronic myelomonocytic leukemia (2017)
  • Author(s): Nakata Y, Ueda T, Nagamachi A, Yamasaki N, Ikeda KI, Sera Y, Takubo K, Kanai A, Oda H, Sanada M, Ogawa S, Tsuji K, Ebihara Y, Wolff L, Honda ZI, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • Journal Title: Blood Volume: 129 Issue: 15 Pages: 2148-2160
  • DOI: 10.1182/blood-2016-06-724658
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Overexpression of JMJD3, a demethylase for histone H3K27, contribute to HSCs expansion and leukemia susceptibility (2018)
  • Author(s): Yasuyuki Sera, Yuichiro Nakata, Takeshi Ueda, Kenichiro Ikeda, Kohei Kobatake, Norimasa Ymasaki and Hiroaki Honda
  • Organizer: The 9th JSH International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素JMJD3の過剰発現は造血幹細胞の増殖を促し腫瘍感受性を亢進させる (2018)
  • Author(s): 世良康如、中田雄一郎、上田健、池田健一郎、小畠浩平、山崎憲政、長町安希子、金井昭教、稲葉俊哉、本田浩章
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] UTX plays essential roles in hematopoietic stem cell by regulating aging-associated genes. (2018)
  • Author(s): Yasuyuki Sera, Takeshi Ueda, Yuichiro Nakata, Kenichiro Ikeda, Norimasa Yamasaki, Hideaki Oda, Akiko Nagamachi, Akinori Kanai, Toshio Suda, Keiyo Takubo and Hiroaki Honda
  • Organizer: 第22回造血器腫瘍研究会
• [Presentation] UTX, a demethylase for histone H3K27, plays critical roles in hematopoiesis by aging-associated gene regulation. (2018)
  • Author(s): Yasuyuki Sera, Takeshi Ueda, Yuichiro Nakata, Kenichiro Ikeda, Norimasa Yamasaki, Hideaki Oda, Akiko Nagamachi, Akinori Kanai, Toshio Suda, Keiyo Takubo and Hiroaki Honda
  • Organizer: The 2nd International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radio Disaster Medical Science
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] H3K27me3 脱メチル化酵素UTX は老化関連遺伝子群を介して造血幹細胞維持と白血病発症抵抗性に重要な役割を果たす (2017)
  • Author(s): 世良康如、上田健、中田雄一郎、池田健一郎、山崎憲政、小田秀明、長町安希子、金井昭教、須田年男、田久保圭誉、稲葉俊哉、本田浩章
  • Organizer: 第2回 放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
• [Presentation] H3K27脱メチル化酵素UTXは老化関連遺伝子の制御を介し造血幹細胞維持に重要な役割をもつ (2017)
  • Author(s): 世良康如、上田健、中田雄一郎、池田健一郎、山崎憲政、小田秀明、長町安希子、金井昭教、須田年男、田久保圭誉、稲葉俊哉、本田浩章
  • Organizer: 第79回日本血液学会学術集会