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Whole investigation of mechanism of rodenticide resistance of wild rodents and application to novel rodenticide

Research Project

Project/Area Number 17J05808
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Veterinary medical science
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

武田 一貴  北海道大学, 大学院獣医学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywords殺鼠剤 / ワルファリン / ビタミンK / ビタミンKエポキシド還元酵素 / 薬物代謝 / シトクロムP450 / ペントースリン酸経路 / ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 / 野生動物 / 毒性 / 感受性評価 / 殺鼠剤抵抗性 / オオコウモリ / 齧歯類 / 化学物質抵抗性 / NADPH / 電子伝達系 / 野生齧歯類
Outline of Annual Research Achievements

野生齧歯類はハンタウイルス等種々の人獣共通感染症を媒介するためワルファリンなど殺鼠剤での駆除が行われてきた。しかしこれに抵抗性を示す個体群が世界各地に出現し駆除困難である。この原因として抵抗性メカニズムの全貌が不透明な事が挙げられる。当該研究では抵抗性齧歯類に対しても有効となり得る新規殺鼠剤の開発を目指し、東京の抵抗性齧歯類を継代したクローズドコロニーを用い抵抗性分子メカニズムを解析した。
殺鼠剤標的分子ビタミンKエポキシド還元酵素(VKOR)に対して酵素速度論的解析及びin silicoでの結合シミュレーションを実施し、抵抗性への影響が不透明であった結合ポケット外の変異も間接的に結合サイトと殺鼠剤の親和性を低下する事を示した。また、本変異によりVKORの還元活性自体が顕著に低下する事が判明した。
加えて、本抵抗性群は解糖系の側路であるペントースリン酸経路におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)産生能が高い事が判明した。NADPHは薬物代謝酵素シトクロムP450等の電子供与体として機能する。本抵抗性群では高NADPH産生能により肝臓でのP450による殺鼠剤解毒能が向上しているという新規メカニズムを有している事が示唆される結果が得られた。
以上、本研究から殺鼠剤抵抗性には標的分子VKORの変異に加え、ペントースリン酸経路やシトクロムP450といった複合的な要素が関与する事が明らかとなり、以上の要素を標的とする新規殺鼠剤への応用などが期待される。
また、殺鼠剤散布の野生動物への影響を評価するため小笠原諸島の野生動物の殺鼠剤感受性評価を行った。アオウミガメは殺鼠剤の体内半減期が長く蓄積性が高い傾向があった。一方フルーツバットは殺鼠剤の代謝能が高いなど感受性には大きな動物種差が存在する事が示唆され、実験動物に加え動物種横断的な評価が求められる結果となった。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (29 results)

All 2020 2019 2018 2017

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (24 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Comparison of two reducing agents dithiothreitol and tris(3-hydroxypropyl)phosphine for in vitro kinetic assay of vitamin K epoxide reductase.2020

    • Author(s)
      Kazuki Takeda, Ayuko Morita, Yoshinori Ikenaka, Shouta M.M.Nakayama, Mayumi Ishizuka.
    • Journal Title

      Veterinary and Animal Science.

      Volume: 9 Pages: 100095-100095

    • DOI

      10.1016/j.vas.2020.100095

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Investigation of hepatic warfarin metabolism activity in rodenticide-resistant black rats ( Rattus rattus ) in Tokyo by in situ liver perfusion2018

    • Author(s)
      Kazuki Takeda, Yoshinori Ikenaka, Kazuyuki D.Tanaka, Shouta M.M .Nakayama, Tsutomu Tanikawa, Hazuki Mizukawa, Mayumi Ishizuka
    • Journal Title

      Pesticide Biochemistry and Physiology

      Volume: in press Pages: 42-49

    • DOI

      10.1016/j.pestbp.2018.03.018

    • NAID

      120006636185

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comparison of xenobiotic metabolism in phase I oxidation and phase II conjugation between rats and bird species2018

    • Author(s)
      Saengtienchai A, Ikenaka Y, Kawata M, Kawai Y, Takeda K, Kondo T, Bortey-Sam N, Nakayama S.M.M, Mizukawa H, Ishizuka M.
    • Journal Title

      CBP

      Volume: 214 Pages: 28-35

    • DOI

      10.1016/j.cbpc.2018.08.007

    • NAID

      120006769940

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] , Investigation of hepatic warfarin metabolism activity in rodenticide-resistant black rats (Rattus rattus) in Tokyo by in situ liver perfusion2018

    • Author(s)
      Kazuki TAKEDA, Yoshinori IKENAKA, Kazuyuki D. TANAKA, Shouta M.M. NAKAYAMA, Tsutomu TANIKAWA, Hazuki MIZUKAWA, Mayumi ISHIZUKA
    • Journal Title

      , Pesticide Biochemistry & Physiology

      Volume: in press

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      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Sensitivity of turtles to anticoagulant rodenticides: in vivo and in vitro sensitivity evaluation in green sea turtles (Chelonia mydas mydas) in the Ogasawara Islands.2020

    • Author(s)
      Shouta MM Nakayama, Yoshiya Yamamura, Kazuki Takeda, Yusuke Kawai, Ayuko Morita, Yoshinori Ikenaka, Noriyuki Komatsu, Chiho Kezuka, Mari Taniguchi, Chiyo Kitayama, Satomi Kondo, Mayumi Ishizuka.
    • Organizer
      International Symposium on Chemical Hazard in Wildlife. 5th February 2020. Hokkaido University
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Pharmacokinetics/dynamics analysis of anticoagulant rodenticides with Egyptian fruit bats (Rousettus aegyptiacus)2020

    • Author(s)
      Kazuki Takeda, Kosuke Manago, Shouta MM Nakayama, Ayuko Morita,Yoshinori Ikenaka, and Mayumi Ishizuka
    • Organizer
      International Symposium on Chemical Hazard in Wildlife. 5th February 2020. Hokkaido University
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Investigation of mechanism of rodenticide resistance with closed colonies of rodenticide resistant rats from Tokyo2019

    • Author(s)
      Kazuki Takeda, Yoshinori Ikenaka, Kazuyuki D. Tanaka, Shouta M.M. Nakayama, Tsutomu Tanikawa and Mayumi Ishizuka
    • Organizer
      the 15th International Congress of Toxicology
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 「基質結合部位からも活性残基からも離れたアミノ酸変異はどのように殺鼠剤抵抗性に寄与するのか?」ドッキングシミュレーション・分子動力学シミュレーションによるビタミンKエポキシド還元酵素の解析2019

    • Author(s)
      武田一貴、池中良徳、フルシュデニス、田中和之、中山翔太、谷川力、トリキドハ、シンハオリー、石塚真由美
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 東京都小笠原諸島における殺鼠剤散布のアオウミガメへのリスク評価2019

    • Author(s)
      山村快哉、武田一貴、中山翔太、川合佑典、森田鮎子、小松謙之、北山知代、近藤理美、池中良徳、石塚真由美
    • Organizer
      第25回日本野生動物医学会大会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 抗凝血系殺鼠剤が小笠原諸島在来固有種に与える影響の評価2019

    • Author(s)
      真砂皓大、武田 一貴、中山 翔太、森田 鮎子、池中 良徳、石塚 真由美
    • Organizer
      第25回 日本環境毒性学会研究発表会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 単回投与試験によるコウモリの抗凝血系殺鼠剤リスクアセスメントの実施2019

    • Author(s)
      真砂皓大、武田 一貴、中山 翔太、森田 鮎子、池中 良徳、石塚 真由美
    • Organizer
      第25回 日本環境毒性学会研究発表会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] In Vivo Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of first generation anticoagulant rodenticide warfarin with Egyptian fruit bats ( Rousettus aegyptiacus ) for risk assessment of Bonin fruit bats Pteropus pselaphon2019

    • Author(s)
      Shouta M.M. Nakayama, Kosuke Manago, Kazuki Takeda, Ayuko Morita, Yoshinori Ikenaka, Mayumi Ishizuka
    • Organizer
      第28回環境化学討論会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] In vivo analysis of rodenticides with Egyptian fruit bats2019

    • Author(s)
      suke MANAGO, Kazuki TAKEDA, Shouta MM NAKAYAMA, Ayuko MORITA, Yoshinori IKENAKA, Mayumi ISHIZUKA
    • Organizer
      The 7th Sapporo Summer Symposium for One Health (7th SaSSOH)
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of first-generation anticoagulant rodenticide warfarin with Egyptian fruit bats (Rousettus aegyptiacus)2019

    • Author(s)
      Shouta MM NAKAYAMA, Kosuke MANAGO, Kazuki TAKEDA, Ayuko MORITA, Yoshinori IKENAKA, Mayumi ISHIZUKA
    • Organizer
      SETAC North America 40th Annual Meeting
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of first-generation anticoagulant rodenticide warfarin with Egyptian fruit bats (Rousettus aegyptiacus) for risk assessment of Bonin fruit bats (Pteropus pselaphon)2019

    • Author(s)
      Ayuko Morita, Kazuki Takeda, Kosuke Manago, Shouta M.M. Nakayama, Yusuke Kawai, Yoshinori Ikenaka, Mayumi Ishizuka
    • Organizer
      the 1st Chemical Hazard Symposium in Hokkaido
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comparison of two reducing agent dithiothreitol and tris(3-hydroxypropyl)phosphine for in vitro assay of vitamin K epoxide reductase (VKOR)2019

    • Author(s)
      Kazuki Takeda, Ayuko Morita, Yoshinori Ikenaka, Shouta MM Nakayama, Mayumi Ishizuka
    • Organizer
      the 1st Chemical Hazard Symposium in Hokkaido
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] HPLC-APCI-MSを用いたビタミンKの網羅的検出とin vitroビタミンKエポキシド還元酵素活性の評価2018

    • Author(s)
      武田一貴 池中良徳 田中和之 中山翔太 谷川力 石塚真由美
    • Organizer
      第27回環境化学討論会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] スーパーラットは何が「スーパー」なのか? ~東京の殺鼠剤抵抗性クマネズミにおける抵抗性獲得機序の探索~2018

    • Author(s)
      武田一貴 池中良徳 田中和之 中山翔太 谷川力 石塚真由美
    • Organizer
      第45回日本毒性学会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Assessment of vitamin K epoxide reductase by in vitro kinetic analysis & in silico docking simulation for evaluation of rodenticide sensitivity2018

    • Author(s)
      Kazuki Takeda, Yoshinori Ikenaka, Kazuyuki D Tanaka, Shouta MM Nakayama, Tsutomu Tanikawa, Mayumi Ishizuka
    • Organizer
      The 6th SaSSOH
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 東京の殺鼠剤抵抗性ラットにおける殺鼠剤代謝能の解明2018

    • Author(s)
      武田一貴 池中良徳 田中和之 中山翔太 谷川力 石塚真由美
    • Organizer
      2018年度内外環境応答・代謝酵素研究会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ”スーパーラットは何が「スーパー」?東京の殺鼠剤抵抗性ラットにおける抵抗性獲得機序の解析”2018

    • Author(s)
      武田一貴 池中良徳 田中和之 中山翔太 谷川力 石塚真由美
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] スーパーラットは高NADPH産生能を持つ~東京の殺鼠剤抵抗性ラットにおける抵抗性獲得機序の解明~2018

    • Author(s)
      武田一貴、池中良徳、田中和之、谷川力、中山翔太、水川葉月、石塚真由美
    • Organizer
      第3回北大・部局横断シンポジウム
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] : Society of Toxicology’s 57th Annual Meeting and ToxExpo, Novel Mechanism of Rodenticide (warfarin) Resistance of Wild Rats in Tokyo ~ Enhanced Pentose Phosphate Pathway Causes Rapid Metabolism of Warfarin ~2018

    • Author(s)
      Kazuki Takeda, Yoshinori Ikenaka, Tsutomu Tanikawa, Kazuyuki D. Tanaka, Shouta M.M. Nakayama, Hazuki Mizukawa, Mayumi Ishizuka
    • Organizer
      Society of Toxicology’s 57th Annual Meeting and ToxExpo
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      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] In situ肝灌流試験によるワルファリン抵抗性クマネズミでのワルファリン代謝能の解明2017

    • Author(s)
      武田一貴、池中良徳、田中和之、谷川力、中山翔太、水川葉月、石塚真由美
    • Organizer
      第26回環境化学討論会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝灌流試験、in vitro酵素活性試験による東京由来ワルファリン抵抗性クマネズミのワルファリン代謝能の解明2017

    • Author(s)
      武田一貴、池中良徳、田中和之、谷川力、中山翔太、水川葉月、石塚真由美
    • Organizer
      第44回日本毒性学会学術年会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 東京由来殺鼠剤抵抗性ラットを用いた新規抵抗性獲得機序の解明~ペントースリン酸経路の亢進による殺鼠剤代謝能の活性化~2017

    • Author(s)
      武田一貴、池中良徳、田中和之、谷川力、中山翔太、水川葉月、石塚真由美
    • Organizer
      第160回日本獣医学会学術年会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 東京のワルファリン抵抗性ラットの抵抗性獲得機序の解明:ペントースリン酸経路の亢進を通したワルファリン代謝の活性化2017

    • Author(s)
      武田一貴、池中良徳、田中和之、谷川力、中山翔太、水川葉月、石塚真由美
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
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  • [Presentation] Novel investigation of mechanism of rodenticide resistance ~enhanced pentose phosphate pathway causes rapid metabolism of warfarin~2017

    • Author(s)
      Kazuki Takeda, Yoshinori Ikenaka, Tsutomu Tanikawa, Kazuyuki D. Tanaka, Shouta M.M. Nakayama, Hazuki Mizukawa, Mayumi Ishizuka
    • Organizer
      The 5th Sapporo Summer Seminar for One Health (SaSSOH)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 衛生動物の事典2020

    • Author(s)
      津田 良夫、安居院 宣昭、谷川 力、夏秋優、林利彦、平林公男、山内健生、武田一貴、池中良徳
    • Total Pages
      440
    • Publisher
      朝倉書店
    • ISBN
      9784254640489
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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