異なるタウオパチー神経変性疾患に特異的なタウのリン酸化解析と発症因子の解明
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17J06398
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Neurochemistry/Neuropharmacology
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science (2019)
National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology (2017-2018) |
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| Research Fellow |
木村 妙子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | タウ / タウオパチー / タウ伝播 / タウPET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症などの加齢性神経変性疾患は、その多くが病理学的特徴としてタウたんぱく質の細胞内封入体が現れる。このような凝集性タウ細胞内封入体の存在は認知機能低下や脳萎縮と強く相関していることが知られている。凝集性タウ細胞内封入体を形成する神経変性疾患を総称してタウオパチーと呼び、この発症機序は未だ不明である。近年、タウオパチーの発症機序として、異常たんぱく質のプリオン様伝播仮説が唱えられており、本研究者は凝集性タウ伝播を呈する動物モデルの開発に着手した。現在の実験進捗状況として 1)タウオパチーモデルマウス病態評価系の基盤整備: タウオパチーモデルマウスの生体イメージングによる病態評価系を確立するため、タウPETイメージング技術の改良を進めた。タウPETリガンドとして半減期が比較的長いフッ素１８標識リガンドを活用し、解析法の確立を行った。２）凝集性タウ伝播モデルの開発: 凝集性タウ伝播細胞モデルとの相補性の高いマウスモデルとして、タウ微小管結合部位フラグメントで作成した凝集性線維を若年のタウオパチーモデルマウスあるいは外来性ヒト型タウたんぱく質の発現量の低いタウオパチーモデルマウスの脳実質に投与し、上述のタウPETイメージングにより、タウ病変の継時的変化を観察した。投与箇所からのタウ病理の広がりが確認されたとともに、死後脳の免疫組織染色によりタウの神経細胞内の集積があることが明らかとなった。３）物理的損傷モデルによるタウ伝播の誘発: 上記２）の開発過程で、凝集性タウ線維を投与しなくても、なんらかの物理的損傷によってタウ病変がPETイメージングによって検出されることがわかった。物理的損傷による脳血流による変化、脳組織の直接的なダメージなどが原因と考えられたが、まだタウ病変を誘導する要因は明らかになっていない。現在、再現性の獲得と因子の特定を目指した研究を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究業績として、１年間で３報の国際誌発表や日本電気泳動学会総会での招待講演を行ったことは特筆に値する。前所属から継続して、研究対象であるタウたんぱく質研究を進めており、特に量子科学技術研究開発機構放射線医学総合研究所（放医研）では、新たに、生体モデルを用いたタウたんぱく質の神経変性疾患への作用機序に関する研究に着手した。１）タウオパチーモデルマウス病態評価系の基盤整備、２）凝集性タウ伝播モデルの開発、などの研究は順調に進んでおり十分評価できる。３）物理的損傷モデルによるタウ伝播の誘発に関しては、研究過程における新たな発見であり、原因解明を目指した取り組みについても期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
タウ細胞間伝播のメカニズムの解明を目指して、タウseedの脳室投与モデルマウスにおける病理タウの蓄積と炎症が相関することから、ミクログリアの活性化やアストロサイトの肥大化などを追跡することで、神経炎症との関連性に着目しつつ、タウ伝播モデルマウスの開発を進めて行く。タウの機能異常を評価するためにも、Phos-Tag SDS-PAGE法を活用してリン酸化状態の解析も同時に進める。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
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[Journal Article] In vivo regulation of glycogen synthase kinase 3β activity in neurons and brains2017
Author(s)
Krishnankutty, A., Kimura, T., Saito, T., Aoyagi, K., Asada, A., Takahashi, S., Ando, K., Ohara-Imaizumi, M., Ishiguro, K., Hisanaga, S.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 7
Pages: 8602-8602
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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