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構造学的解析に基づくLGI1-ADAM22複合体形成の生理機能の解明

Research Project

Project/Area Number 17J07958
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Functional biochemistry
Research InstitutionNational Institute for Physiological Sciences (2018)
The Graduate University for Advanced Studies (2017)

Principal Investigator

宮崎 裕理  生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, NIPSリサーチフェロー

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
KeywordsLGIファミリー / 立体構造予測 / タンパク質間相互作用 / てんかん / LGI1 / ADAM22 / X線結晶構造解析 / シナプス間架橋 / てんかん変異モデルマウス
Outline of Annual Research Achievements

平成30年度の研究計画に従い、これまでに明らかにしたLGI1-ADAM22の詳細な結合様式を基に、種々の脳神経疾患の発症との関連性が報告されているLGI1のファミリータンパク質(LGI2-4)とADAM22の結合特異性の評価を行った。まず、マウス脳組織を利用した免疫沈降実験によって、ADAM22と生理的に結合しうるLGIファミリータンパク質を検証した。その結果、LGI1とLGI4は効率的にADAM22と結合したが、LGI2とLGI3はほとんど結合しないことを見出した。また、in vitroの結合実験によって、ADAM22に対するLGIファミリータンパク質の結合性を比較したところ、同様の結果が得られた。この結合性の違いを構造学的に検証するために、これまでに明らかにしたLGI1の結晶構造を鋳型としたLGIファミリータンパク質の3次元構造予測(ホモロジーモデリング)を行った。モデル構造を精査した結果、LGIファミリーは互いによく似た立体構造を有する一方で、ADAM22との結合面に相当するタンパク質の分子表面には、数アミノ酸残基の違いがあると予想された。そこで、このアミノ酸残基の違いによるADAM22との結合への影響を、ファミリータンパク質の変異体を使った結合実験により検証した。その結果、LGIファミリーの分子表面の僅かなアミノ酸残基の違いが、ADAM22との結合に決定的な違いを与えることを見出した。これらの結果は、LGIファミリータンパク質の生理的な機能の違いが、ADAM22サブファミリータンパク質との結合の違いに依存している可能性を示している。したがって、LGI2とLGI3は他の受容体分子との結合を介して機能する可能性が高いと考えられた。以上の結果は、LGIファミリータンパク質の機能の違いおよび、関連する脳神経疾患の発症機序を理解する上で、重要な基礎資料となると考えられた。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2018

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM222018

    • Author(s)
      Yamagata Atsushi、Miyazaki Yuri、Yokoi Norihiko、Shigematsu Hideki、Sato Yusuke、Goto-Ito Sakurako、Maeda Asami、Goto Teppei、Sanbo Makoto、Hirabayashi Masumi、Shirouzu Mikako、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Fukai Shuya
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1546-1546

    • DOI

      10.1038/s41467-018-03947-w

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Binding mode and physiological role of epilepsy-related ligand/receptor LGI1-ADAM22 complex based on structural analysis2018

    • Author(s)
      Yuri MIYAZAKI
    • Organizer
      Society for Neuroscience 48th Annual Meeting (Neuroscience 2018)
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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