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神経疾患発症におけるリソソーム系タンパク質分解の関与解明

Research Project

Project/Area Number 17J08433
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Pharmacology in pharmacy
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

佐藤 正寛  熊本大学, 大学院薬学教育部, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsautophagy / LAMP2A / motor dysfunction / microautophagy / Parkinson's disease / glucocerebrosidase / neuron / halotag / adeno-associated virus
Outline of Annual Research Achievements

細胞内タンパク質分解系は不要タンパク質を除去することで細胞内恒常性維持に重要な役割を果たしており,この破綻は神経変性疾患など様々な疾患の発症・進行に繋がるとされている.特に細胞増殖をしない神経細胞において,不要タンパク質の除去は細胞生存に深く関わっている.私は細胞内タンパク質分解系の中で現在あまり研究の進んでいないシャペロン介在性オートファジー (CMA) に着目した.
LAMP2Aはリソソーム膜上に局在する1回膜貫通型のタンパク質であり,CMA活性に関与する最も重要な制御因子である.最近,我々はいくつかの脊髄小脳失調症モデル細胞においてCMA活性が低下することを明らかとし,CMA活性の低下が脊髄小脳失調症様の運動機能障害を引き起こすと想定した.そこで,4週齢のマウスの小脳にCMA活性を低下させる目的でAAV-GFP-LAMP2A miRNA及び比較対象としてAAV-GFP-Negative miRNAを投与した.マウス運動機能を検討したところ,LAMP2Aノックダウン群では,投与から8週目以降で歩行距離の減少及び踏み外し回数の増加がみられた.また,8週目でみられた運動機能障害はそれ以降でさらに増悪する傾向であった.また,投与後12週目においてマウス小脳冠状切片を作製し,免疫染色により組織学的解析を行ったところGFP陽性細胞周辺で小脳神経細胞の脱落及び分子層の萎縮が認められた.GFP陽性細胞周辺ではさらに,ミクログリアやアストロサイト活性化しており二次的に神経細胞の脱落が誘導されている可能性も考えられる.以上の結果より,LAMP2AのノックダウンによるCMA活性の低下は小脳において神経細胞の脱落や委縮に伴う運動機能障害を引き起こすことが示唆された.本研究結果はタンパク質分解系の一つであるCMA活性の低下が運動機能障害を伴う疾患へ関与する可能性を示した重要な知見である.

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Rapamycin activates mammalian microautophagy2019

    • Author(s)
      Sato Masahiro、Seki Takahiro、Konno Ayumu、Hirai Hirokazu、Kurauchi Yuki、Hisatsune Akinori、Katsuki Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 140 Issue: 2 Pages: 201-204

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2019.05.007

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] d-Cysteine promotes dendritic development in primary cultured cerebellar Purkinje cells via hydrogen sulfide production.2018

    • Author(s)
      Seki T, Sato M, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
    • Journal Title

      Mol Cell Neurosci

      Volume: 93 Pages: 36-47

    • DOI

      10.1016/j.mcn.2018.10.002

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lysosomal dysfunction and early glial activation are involved in the pathogenesis of spinocerebellar ataxia type 21 caused by mutant transmembrane protein 240.2018

    • Author(s)
      Seki T, Sato M, Kibe Y, Ohta T, Oshima M, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
    • Journal Title

      Neurobiol Dis

      Volume: 120 Pages: 34-50

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2018.08.022

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of exosomes in dopaminergic neurodegeneration by microglial activation in midbrain slice cultures.2018

    • Author(s)
      Tsutsumi R, Hori Y, Seki T, Kurauchi Y, Sato M, Oshima M, Hisatsune A, Katsuki H.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 511 Issue: 2 Pages: 427-433

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.02.076

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] マウス小脳神経細胞におけるLAMP2Aのノックダウンは運動機能障害を誘導する2019

    • Author(s)
      Sato M, Ohta T, Seki T, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Katsuki H
    • Organizer
      第42回分子生物学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Motor dysfunction is triggered by miRNA-mediated knockdown of LAMP2A in mouse cerebellar neurons2019

    • Author(s)
      Sato M, Ohta T, Seki T, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Katsuki H
    • Organizer
      第93回日本薬理学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Effect of glucocorticoids on chaperone-mediated autophagy and microautophagy2018

    • Author(s)
      Sato M, Seki T, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] グルココルチコイドがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2018

    • Author(s)
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      第41 回日本神経科学大会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] シャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーの新規活性評価法の開発と活性調節薬の探索2018

    • Author(s)
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      創薬技術検討会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] グルココルチコイドがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2018

    • Author(s)
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] グルココルチコイドがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2018

    • Author(s)
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      第29回日本レチノイド研究会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] グルコセレブロシダーゼ阻害がシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2018

    • Author(s)
      佐藤正寛,関貴弘,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Establishment of a novel method to assess the activities of microautophagy and chaperone-mediated autophagy,2018

    • Author(s)
      Sato M, Seki T, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
    • Organizer
      American society of Cell Biology 2018
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] デキサメタゾンがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2017

    • Author(s)
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] D-cysteineが初代培養小脳プルキンエ細胞の樹状突起発達に及ぼす影響2017

    • Author(s)
      関貴弘,佐藤正寛,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] デキサメタゾンがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2017

    • Author(s)
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      第47回日本神経精神薬理学会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] ラパマイシンは哺乳細胞におけるミクロオートファジーを活性化する2017

    • Author(s)
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      第40回日本神経科学大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 脊髄小脳失調症の原因となる変異trnsmembrane protein 240は細胞内脂質代謝と小脳プルキンエ細胞の形態を調節する2017

    • Author(s)
      関貴弘,佐藤正寛,大島睦,佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • Organizer
      第40回日本神経科学大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

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Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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