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2万種ヒトプロテインアレイを用いた化合物から標的タンパク質を同定する技術の開発

Research Project

Project/Area Number 17J08477
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field System genome science
Research InstitutionEhime University

Principal Investigator

山中 聡士  愛媛大学, 理工学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsサリドマイド / コムギ無細胞タンパク質合成系 / プロテインアレイ / CRBN / タンパク質分解 / 低分子化合物 / コムギ無細胞系 / 網羅的スクリーニング
Outline of Annual Research Achievements

薬剤開発において、タンパク質に作用する化合物の特異性は重要であるが、化合物が想定外に反応するオフターゲットを予見することは不可能である。もし、化合物とタンパク質の相互作用を評価することができれば、化合物の化学構造を改良することによって、副作用に関与するタンパク質への相互作用を回避した薬剤の開発が可能であると考えられる。
現在、サリドマイドをはじめとするタンパク質分解誘導剤は、その強力な薬効から世界中で精力的に研究されている。新たなサリドマイド誘導体やタンパク質分解誘導剤を開発する上で、分解される基質タンパク質を知ることは重要である。
本研究は、コムギ無細胞系を基盤とした網羅的な相互作用解析から、薬剤(サリドマイド)に相互作用するタンパク質の同定および作用機序における解析を研究目的にする。

本研究において、昨年度(令和1年度)は、コムギ無細胞系を基盤として作製されたプロテインアレイを用いてサリドマイドの新規基質PLZFを見出し、サリドマイド作用機序におけるPLZFの重要性に関する解析を行った。ヒト培養細胞内において、PLZFはサリドマイドやその誘導体依存的にタンパク質分解を受けることが示された。
ニワトリ胚を用いた詳細な解析の結果、PLZFの下方制御は四肢における催奇性を引き起こすことが示された。さらに、ニワトリ胚に対するサリドマイド投与は、発生中の四肢においてPLZFのタンパク質分解を引き起こすことが示され、PLZFはサリドマイド催奇性において重要な基質であることが明らかとなった。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2020 2019

All Journal Article (1 results) (of which Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] PLZF is a new substrate of CRBN with thalidomide and 5-hydroxythalidomide2020

    • Author(s)
      Yamanaka Satoshi、Murai Hidetaka、Saito Daisuke、Abe Gembu、Tokunaga Etsuko、Iwasaki Takahiro、Takahashi Hirotaka、Takeda Hiroyuki、Suzuki Takayuki、Shibata Norio、Tamura Koji、Sawasaki Tatsuya
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2020.02.28.969071

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Open Access
  • [Presentation] Screening system for chemical compound-dependent binding proteins using cell-free protein array2019

    • Author(s)
      Satoshi Yamanaka, Soh Tokunaga, Tatsuya Sawasaki
    • Organizer
      Drug Discovery Chemistry
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Screening system for identification of novel thalidomide-dependent substrates using cell-free protein array2019

    • Author(s)
      Satoshi Yamanaka, Hidetaka Murai, Daisuke Saito, Gembu Abe, Takayuki Suzuki, Koji Tamura, Tatsuya Sawasaki
    • Organizer
      Limb Development and Regeneration: EMBO Workshop
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] コムギ無細胞プロテインアレイを用いたサリドマイド依存的なCRBN基質の同定2019

    • Author(s)
      山中聡士, 村井英隆, 斎藤大介, 阿部玄武, 高橋宏隆, 竹田浩之, 鈴木孝幸, 田村宏治, 澤崎達也
    • Organizer
      日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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