| Project/Area Number |
17J08477
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
System genome science
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
山中 聡士 愛媛大学, 理工学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | サリドマイド / コムギ無細胞タンパク質合成系 / プロテインアレイ / CRBN / タンパク質分解 / 低分子化合物 / コムギ無細胞系 / 網羅的スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤開発において、タンパク質に作用する化合物の特異性は重要であるが、化合物が想定外に反応するオフターゲットを予見することは不可能である。もし、化合物とタンパク質の相互作用を評価することができれば、化合物の化学構造を改良することによって、副作用に関与するタンパク質への相互作用を回避した薬剤の開発が可能であると考えられる。
現在、サリドマイドをはじめとするタンパク質分解誘導剤は、その強力な薬効から世界中で精力的に研究されている。新たなサリドマイド誘導体やタンパク質分解誘導剤を開発する上で、分解される基質タンパク質を知ることは重要である。
本研究は、コムギ無細胞系を基盤とした網羅的な相互作用解析から、薬剤(サリドマイド)に相互作用するタンパク質の同定および作用機序における解析を研究目的にする。
本研究において、昨年度(令和1年度)は、コムギ無細胞系を基盤として作製されたプロテインアレイを用いてサリドマイドの新規基質PLZFを見出し、サリドマイド作用機序におけるPLZFの重要性に関する解析を行った。ヒト培養細胞内において、PLZFはサリドマイドやその誘導体依存的にタンパク質分解を受けることが示された。
ニワトリ胚を用いた詳細な解析の結果、PLZFの下方制御は四肢における催奇性を引き起こすことが示された。さらに、ニワトリ胚に対するサリドマイド投与は、発生中の四肢においてPLZFのタンパク質分解を引き起こすことが示され、PLZFはサリドマイド催奇性において重要な基質であることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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