難治性がんを制御し、難治性てんかんも制御する創薬基盤の確立

• Project/Area Number: 17J09536
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Applied pharmacology
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 佐田 渚 川崎医科大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 乳酸脱水素酵素 / てんかん / がん / スチリペントール

Outline of Annual Research Achievements

乳酸脱水素酵素は、難治性てんかんおよび難治性がんの創薬標的になると期待されているが、いまだ乳酸脱水素酵素を標的とした治療薬は存在しない。そこで本研究では、乳酸脱水素酵素に着目し、難治性てんかんおよび難治性がんを制御する創薬基盤の確立を目指した。これまで研究代表者は、乳酸脱水素酵素阻害作用を示すてんかん治療薬スチリペントールに着目し、スクリーニングシステムを構築してその化学構造を改変することで、強力な乳酸脱水素酵素阻害剤を複数同定した。さらに、構築したin vivo 薬効評価系を用いて、明らかにした乳酸脱水素阻害剤のin vivo 抗がん作用評価 とin vivo 抗てんかん作用評価を実施した。
そこで最終年度となる2020年度では、既に明らかにした乳酸脱水素酵素阻害剤のin vitro 抗がん作用評価を中心に実施した。具体的には、複数種の難治性がん細胞株を用いて、見出した乳酸脱水素酵素阻害剤の抗がん作用評価を行うと共に、既存抗がん剤の効果と比較検証した。さらに、乳酸脱水素酵素阻害剤による抗がん作用メカニズム解析を行った。また、抗てんかん作用評価に関しては、昨年度までに実施したカイニン酸誘導海馬てんかんモデルマウスによる抗てんかん作用評価に加え、別のてんかんマウスモデルであるペンテトラゾール痙攣モデルを用いた in vivo 抗てんかん作用評価を実施した。これらの結果より、難治性てんかんおよび難治性がんにおいて、乳酸脱水素酵素が創薬標的となる可能性が示された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Upregulation of lactate dehydrogenase A in a chronic model of temporal lobe epilepsy (2020)
  • Author(s): Sada Nagisa、Suto Shogo、Suzuki Mana、Usui Shoichiro、Inoue Tsuyoshi
  • Journal Title: Epilepsia Volume: - Issue: 5
  • DOI: 10.1111/epi.16488
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Electrical control in neurons by the ketogenic diet. (2018)
  • Author(s): Sada N, Inoue T
  • Journal Title: Front Cell Neurosci Volume: 12 Pages: 208-208
  • DOI: 10.3389/fncel.2018.00208
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 抗てんかん薬開発に向けたケトン体の構造改変 (2017)
  • Author(s): 佐田渚
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会