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DUX4融合遺伝子陽性B細胞性急性リンパ性白血病の病態解明

Research Project

Project/Area Number 17J10130
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Tumor biology
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

田中 庸介  東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords急性リンパ性白血病 / エピゲノム / 転写活性
Outline of Annual Research Achievements

本研究はDUX4融合遺伝子を有する白血病におけるDUX4融合遺伝子の機能の解明を目標としている。昨年度までの研究では急性リンパ性白血病(ALL)におけるDUX4融合遺伝子の転写活性についてRNA-seq,ChIP-seq,ATAC-seqを用いて検討した。
本年度はDUX4融合遺伝子を持つ白血病細胞株NALM6を用いたRNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seqを統合した解析を行った。まずATAC-seqでDUX4-IGHノックダウン前とノックダウン後のクロマチン状態を比較した際にATACのピークが増加する領域の結合モチーフを調べたところ、B細胞の分化に関わる転写因子の結合モチーフが多く認められた。それらの発現はDUX4-IGHノックダウン前後で上昇しており、臨床検体でも同様のパターンを認め、DUX4-IGHによるこれらの分化関連遺伝子の発現抑制が分化抑制に関連していることが示唆された。また、DUX4融合蛋白によるスーパーエンハンサー制御を検討した。スーパーエンハンサーを有する遺伝子のうち、DUX4融合蛋白の存在によって発現が亢進し、DUX4-IGHノックダウン前後で顕著にヒストンマークおよびATACシグナルが変化する遺伝子を同定した。この遺伝子のノックダウン、あるいは遺伝子がコードする蛋白の阻害剤投与でNALM6の増殖が低下することも確認しており、DUX4-IGHの標的ターゲットの一つと考えられた。また、昨年度から検討している、DUX4-IGHと結合するエピジェネティック制御に関わるタンパク群について機能解析を進めた。これらの蛋白のChIP-seqを行い、DUX4-IGHとの相互作用について確認した。
以上の解析結果をDUX4-IGH陽性のALL患者検体を用いたPDXでも確認を行った。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2019 2018

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Transcriptional activities of DUX4 fusions in B-cell acute lymphoblastic leukemia2018

    • Author(s)
      Tanaka Yosuke、Kawazu Masahito、Yasuda Takahiko、Tamura Miki、Hayakawa Fumihiko、Kojima Shinya、Ueno Toshihide、Kiyoi Hitoshi、Naoe Tomoki、Mano Hiroyuki
    • Journal Title

      Haematologica

      Volume: 103 Issue: 11 Pages: 522-526

    • DOI

      10.3324/haematol.2017.183152

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Chromatin Architecture Modulation in B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia Carrying DUX4 Fusions2019

    • Author(s)
      Yosuke Tanaka, Masahito Kawazu, Satoshi Inoue, Shinya Kojima, Ueno Toshihide, Toshiaki Uno, Moe Tamura, Susumu Goyama, Toshio Kitamura, Shinichi Morishita, Hiroyuki Mano
    • Organizer
      61st American Society of Hematology Annual Meeting
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] DUX4-IGH融合遺伝子陽性B細胞急性リンパ性白血病における転写活性解析2018

    • Author(s)
      田中 庸介, 河津 正人, 安田 貴彦, 早川 文彦, 清井 仁, 直江 知樹, 間野 博行
    • Organizer
      第80回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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