リン脂質修復と生体膜ストレスによるアポトーシス誘導機構の解明

• Project/Area Number: 17J10213
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Cell biology
• Research Institution: Keio University (2018-2019); Tokyo Medical University (2017)
• Principal Investigator: 鈴木 将貴 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: D-セリン / L-セリン / アポトーシス / Seryl-tRNA合成酵素 / リン脂質 / ホスファチジルセリン

Outline of Annual Research Achievements

アミノ酸は光学活性を有する。D-型アミノ酸とL-型アミノ酸は保有する官能基は同じであり構造的に類似していることから、本来生体内で利用されているL-アミノ酸の機能はD-アミノ酸によってかく乱される可能性がある。D-セリンは哺乳類の生体内で例外的に合成されているD-アミノ酸の一つであり、特に中枢神経系で神経伝達物質として機能している。その合成酵素セリンラセマーゼは多くが神経に発現する一方、D-セリンの存在は神経にとって諸刃の剣であり、報告者はこれまでにD-セリンが神経細胞死を誘導することを見出した。
研究当初はこのアポトーシスの誘導メカニズムはリン脂質の合成と組成に関係していると考えた。なぜならD-セリンを処理することにより通常の細胞膜に認められるホスファチジルL-セリンのセリン残基がD-体に変換されるからである。しかしながらホスファチジルL-セリンの添加や関連酵素の活性とは無関係に細胞死が誘導されたことから、別の原因があると考えられた。そこで本年度はtRNAとセリンからseryl-tRNAを合成し、タンパク質合成に不可欠な役割を担うseryl-tRNA synthetase (SARS)に着目して研究を行った。クロスリンク免疫沈降の結果、SARSはD-セリン依存的に結合分子が変化していた。D-セリンはSARSに直接作用することから、SARSはD-セリンを認識するセンサータンパク質であると言える。さらにD-セリンはSARS依存的にストレスシグナルを活性化することを発見した。興味深いことに、そのストレスシグナルはリン脂質合成の基本骨格としても重要なL-セリンの合成酵素の発現調節に重要な転写因子であった。
このことから、予想外にもタンパク質合成に関与するSARSがD-セリンを認識し、脂質代謝の転写調節を行う可能性を見出した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Serum d-serine accumulation after proximal renal tubular damage involves neutral amino acid transporter Asc-1 (2019)
  • Author(s): Suzuki Masataka、Gonda Yusuke、Yamada Marina、Vandebroek Arno A.、Mita Masashi、Hamase Kenji、Yasui Masato、Sasabe Jumpei
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53302-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Loss of DAO activity triggers IgA nephropathy through disturbed mucosal immunity (2019)
  • Author(s): Suzuki M, Goto M, Takahashi R, Ito M, Aiso S, Sasabe J.
  • Organizer: IMMUNOLOGY 2019
• [Presentation] DAO regulates mucosal IgA production through modulation of gut microbiota and B cell proliferation (2019)
  • Author(s): Suzuki M, Sujino T, Goto M, Takahashi R, Ito M, Yasui M, Sasabe J.
  • Organizer: 国際D-アミノ酸学会(IDAR2019)
  • Int'l Joint Research