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生殖生理機能調節におけるNK3受容体抑制機構の分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 17J10582
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

山本 昂輝  京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2019-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
KeywordsNK3受容体 / fezolinetant / スキャフォールドホッピング / 光分解 / NK3受容体拮抗剤 / 金触媒反応
Outline of Annual Research Achievements

ニューロキニン-3(NK3)受容体は、卵胞発育に関与するゴナドトロピン放出ホルモンの分泌を調節するGPCRであり、その拮抗剤は多嚢胞性卵巣症候群や前立腺がんをはじめとする性ホルモン分泌異常に起因する疾患に対する治療薬としての応用が期待されている。昨年度に引き続き、更年期障害の症状の一つであるホットフラッシュの治療に向けた臨床研究が行われているNK3受容体拮抗剤fezolinetantについて、体内の酵素や自然環境条件により不活性型へと変化する環境調和型誘導体の設計と合成に取り組んだ。昨年度までに確立した金触媒を用いた連続環化反応による効率的な構築法を利用して、オキサジアゾロピペラジン骨格を有するfezolinetant誘導体を設計・合成したものの、期待に反してNK3受容体拮抗活性を示さなかった。一方、この骨格がp38MAPキナーゼ阻害剤のスキャフォールドとして利用可能であることを明らかにした。また、fezolinetant誘導体中のトリアゾール骨格をさまざまな複素環に変換するスキャフォールドホッピングを試みた。加水分解や光反応による分解が期待される含窒素複素環に変換した誘導体についてNK3受容体アンタゴニスト活性を評価したところ、いずれも中程度の生物活性を示した。このうち、イソキサゾロ[3,4-c]ピペリジン誘導体は太陽光を模倣した光照射により速やかに分解する性質を有しており、自然環境中における分解により活性成分が消失するNK3受容体拮抗剤であることが示唆された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Scaffold hopping of fused piperidine-type NK3 receptor antagonists to reduce environmental impact2019

    • Author(s)
      Yamamoto Koki、Inuki Shinsuke、Ohno Hiroaki、Oishi Shinya
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 印刷中 Issue: 10 Pages: 2019-2026

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2019.03.059

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis of Triazolo- and Oxadiazolopiperazines by Gold(I)-Catalyzed Domino Cyclization: Application to the Design of a Mitogen Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitor2018

    • Author(s)
      Yamamoto Koki、Yoshikawa Yasushi、Ohue Masahito、Inuki Shinsuke、Ohno Hiroaki、Oishi Shinya
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 21 Issue: 2 Pages: 373-377

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b03500

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SB223412, a neurokinin-3 receptor-selective antagonist, suppresses testosterone secretion in male guinea pigs2017

    • Author(s)
      Nakamura Sho、Ito Yoshiko、Yamamoto Koki、Takahashi Chudai、Dai Mingdao、Tanahashi Miyu、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko、Oishi Shinya、Maeda Kei-ichiro、Matsuda Fuko
    • Journal Title

      Theriogenology

      Volume: 102 Pages: 183-189

    • DOI

      10.1016/j.theriogenology.2017.07.053

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] NK3受容体に対する繁殖調整剤の創製研究2019

    • Author(s)
      山本昂輝、井貫晋輔、大野浩章、大石真也
    • Organizer
      日本化学会新領域研究グループ「有機合成化学を起点とするものづくり戦略」最終研究成果発表シンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Development of novel NK3 receptor antagonists with reduced environmental impact2017

    • Author(s)
      Koki Yamamoto, Hiroaki Ohno, Nobutaka Fujii, Shinya Oishi
    • Organizer
      254th ACS National Meeting
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 金触媒による分子内連続環化反応を用いたトリアゾロピペラジン誘導体の合成研究2017

    • Author(s)
      山本昂輝、大野浩章、大石真也
    • Organizer
      第43回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

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Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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