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元素の特性を活かした効率的分子骨格構築法の開発と新機能創出

Research Project

Project/Area Number 17J10805
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Organic chemistry
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

大井 未来  東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsアミロイドβ(Aβ)ペプチド / Aβ選択的光酸素化触媒 / アルツハイマー病 / 酸素化機構 / メチレンブルー / ヒストンアセチル化触媒 / 理論(DFT)計算 / 反応機構解析 / レドックス活性配位子 / Zr-活性配位子金属錯体 / ピリジン誘導体合成法 / クロスカップリング反応 / 有機銅試薬 / 三次元的に嵩高い基質 / 炭素-炭素結合形成反応 / 第三級アルキルカップリング反応 / 協奏的芳香族求核置換型アミノ化反応
Outline of Annual Research Achievements

最終年度である本年度は、元素・分子骨格の特性を活かすことにより、生体内での適用を志向した「メチレンブルー型アミロイドβ選択的光酸素化触媒」の開発、および理論計算による効率的ヒストンアセチル化触媒の反応機構解析を行った。
アミロイドβペプチド(Aβ)は凝集により神経細胞毒性を示し、アルツハイマー病を発現させる原因物質の一つであるが、酸素化することによりその凝集性・毒性を抑制することが可能である。今年度は昨年度に引き続き、当研究室にて開発されたメチレンブルー(MB)型光酸素化触媒を基盤に、生体への適用を志向して構造最適化を行った。MB型触媒は高い酸素化活性を有し、遮光条件下においては生細胞への毒性が低い一方で、光照射条件下においては高い細胞毒性(光細胞毒性)を示した。分光学的手法を用いた光細胞毒性発現原因の解析の結果、MB型触媒は生理条件下において凝集体を形成し、光照射により細胞毒性の要因となる多量のスーパーオキシドアニオンを発生していることが明らかになった。そこで、実験および理論計算の両面から精密な分子設計に取り組み、MB骨格への適切な置換基の導入により生理条件下において凝集体を形成しない新規MB誘導体を開発した。開発したMB誘導体を母骨格とする新規MB型触媒は、光照射条件下においても高い細胞生存率を維持しており、生体への侵襲性が低く、Aβに対する高い酸素化活性を有する触媒を実現した。
効率的ヒストンアセチル化触媒の開発においては、理論(DFT)計算によりフェニルアセテート誘導体をアセチルドナーとして用いるヒストンアセチル化反応の機構解析を行った。ヒストンのリシン残基とフェニルアセテート部位が静電相互作用および水素結合を形成することで遷移状態を安定化し、アセチル化反応が効率的に進行していることを見出した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2020 2019 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Nanyang Technological University(シンガポール)

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Journal Article] Organocopper cross-coupling reaction for C-C Bond formation on highly sterically hindered structures2019

    • Author(s)
      Miku Oi, Ryo Takita, Junichiro Kanazawa, Atsuya Muranaka, Chao Wang, and Masanobu Uchiyama
    • Journal Title

      Chem. Sci.

      Volume: 10 Issue: 24 Pages: 6107-6112

    • DOI

      10.1039/c9sc00891h

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dearylation of Arylphosphine Oxides using a Sodium Hydride-iodide Composite2018

    • Author(s)
      Ciputra Tejo, Jia Hao Pang, Derek Yiren Ong, Miku Oi, Masanobu Uchiyama, Ryo Takita, Shunsuke Chiba
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 54 Issue: 14 Pages: 1782-1785

    • DOI

      10.1039/c8cc00289d

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Nucleophilic Amination of Methoxy Arenes Promoted by a Sodium Hydride/Iodide Composite2017

    • Author(s)
      Kaga Atsushi、Hayashi Hirohito、Hakamata Hiroyuki、Oi Miku、Uchiyama Masanobu、Takita Ryo、Chiba Shunsuke
    • Journal Title

      Angew. Chem. Int. Ed

      Volume: 56 Issue: 39 Pages: 11807-11811

    • DOI

      10.1002/anie.201705916

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] メチレンブルー骨格を基盤とした新規 Aβ 酸素化触媒の開発2020

    • Author(s)
      大井 未来, 城野 柳人, 相馬 洋平, 金井 求
    • Organizer
      日本薬学会第 140 年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 生体適用を志向したメチレンブルー型 Aβ 光酸素化触媒の開発2019

    • Author(s)
      城野 柳人, 大井 未来, 相馬 洋平, 金井 求
    • Organizer
      日本薬学会第 139 年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 銅の特性を活かした嵩高い基質に有用なクロスカップリング反応の開発および理論的解明2017

    • Author(s)
      大井 未来、大塚 麻衣、金澤 純一朗、滝田 良、内山 真伸
    • Organizer
      日本化学会第 97 春季年会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] メチレンブルーを母骨格とする新規光触媒2020

    • Inventor(s)
      大井 未来, 城野 柳人, 相馬 洋平, 金井 求
    • Industrial Property Rights Holder
      大井 未来, 城野 柳人, 相馬 洋平, 金井 求
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2020
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Overseas

URL: 

Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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