Development of anti-HIV drug to induce apoptosis by accumulation of viral protein

• Project/Area Number: 17J11657
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 立石 大 熊本大学, 薬学教育部, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: HIV / Gag / MA / L-HIPPO / X線結晶構造解析 / IP6 / Gag蛋白質 / イノシトールリン脂質

Outline of Annual Research Achievements

平成29年度に引き続き、L-HIPPOまたはIP6とMAの結晶構造解析を行った。L-HIPPO-MAについては、得られていた結晶化条件に改良を重ねることにより、高分解能の結晶を得ることに成功した。現在、この結晶の測定を終え、L-HIPPOの結合様式を解析中である。MA-IP6については2条件で結晶を得ることに成功しており、解析を進めた結果、MA蛋白質が3量体を形成し、その周りにIP6が結合していた。IP6の結合様式は、本来MAと結合するPIP2の結合様式と少し異なっていることが判明した。さらに、スタンフォード大学のHasan DeMirci博士らとの共同研究によりCiftci博士とともにIP6-MAの微結晶を作成しシリアルフェムト秒結晶構造解析(Serial Femtosecond X-ray Crystallography, SFX)に成功した(H. I. Cifci, H Tateishi, et al, International Journal of Molecular Sciences, 2019)。SFXにより得られた結晶の構造も解析中である。またDSF解析の結果から、IP6はMA蛋白質を安定化する作用があることを昨年報告したが、この安定化は多量体形成によるものであると予想している。そこで現在は、SEC-MALSやSEC-SAXS、クロスリンク剤などを使用して多量体形成に関して検討を行なっている。リン酸基をもつ化合物のプロドラッグ化としてプロドラッグ体IP6の合成に成功した(論文投稿中)。本研究はL-HIPPOのプロドラッグ化につながると考えられる。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Serial Femtosecond X-Ray Diffraction of HIV-1 Gag MA-IP6 Microcrystals at Ambient Temperature (2019)
  • Author(s): I Ciftci Halil、G Sierra Raymond、Yoon Chun、Su Zhen、Tateishi Hiroshi、Koga Ryoko、Kotaro Koiwai、Yumoto Fumiaki、Senda Toshiya、Liang Mengling、Wakatsuki Soichi、Otsuka Masami、Fujita Mikako、DeMirci Hasan
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 20 Issue: 7 Pages: 1675-1675
  • DOI: 10.3390/ijms20071675
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The First Pentacyclic Triterpenoid Gypsogenin Derivative Exhibiting Anti-ABL1 Kinase and Anti-chronic Myelogenous Leukemia Activities (2018)
  • Author(s): Ciftci, H.I., Ozturk, S.E., Ali, T.F.S., Radwan, M.O., Tateishi, H., Koga, R., Ocak, Z., Can, M., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 41 Issue: 4 Pages: 570-574
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00902
  • NAID: 130006602535
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A clue to unprecedented strategy to HIV eradication: “Lock-in and apoptosis”. (2017)
  • Author(s): Tateishi, H., Monde, K., Anraku, K., Koga, R., Hayashi, Y., Ciftci, H.I., DeMirci, H., Higashi, T., Motoyama, K, Arima, H., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 8957-8957
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09129-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel inhibitor of farnesyltransferase with a zinc site recognition moiety and a farnesyl group. (2017)
  • Author(s): Tanaka, A., Radwan, M.O., Hamasaki, A., Ejima, A., Obata, E., Koga, R., Tateishi, H., Okamoto, Y., Fujita, M., Nakao, M., Umezawa, K., Tamanoi, F., and Otsuka, M.
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 27 Issue: 16 Pages: 3862-3866
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.06.047
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A dithiol compound binds to the zinc finger protein TRAF6 and suppresses its ubiquitination. (2017)
  • Author(s): Koga, R., Radwan, M.O., Ejima, T., Kanemaru, Y., Tateishi, H., Ali, T.F.S., Ciftci, H.I., Shibata, Y., Taguchi, Y., Inoue, J., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • Journal Title: ChemMedChem Volume: 12 Issue: 23 Pages: 1935-1941
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700399
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] イノシトールリン脂質誘導体を用いたHIV根絶法の開発 (2019)
  • Author(s): 立石 大
  • Organizer: 日本薬学会
• [Presentation] ウイルス蛋白質蓄積によりアポトーシスを誘導する新規抗 HIV 薬の創製 (2017)
  • Author(s): 立石 大
  • Organizer: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] Structural basis of inositol phosphate recognition in the HIV-1 gag matrix (2017)
  • Author(s): 立石 大
  • Organizer: 2017年度生命科学系合同年次大会
• [Patent(Industrial Property Rights)] フィチン酸エステル誘導体 (2018)
  • Inventor(s): 藤田美歌子、大塚雅巳、立石大、村尾直樹、増永拓弥、大杉剛生
  • Industrial Property Rights Holder: 藤田美歌子、大塚雅巳、立石大、村尾直樹、増永拓弥、大杉剛生
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2018
  • Acquisition Date: 2018