神経筋ネットワーク変性における分子シグナル異常を標的とした治療法開発

• Project/Area Number: 17J40128
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 飯田 円 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 球脊髄性筋萎縮症 / Srcシグナル / Src阻害薬 / Cre-loxPシステム / アンドロゲン受容体 / SBMAマウスモデル

Outline of Annual Research Achievements

A. 運動ニューロン疾患における時空間的分子シグナル異常の解明と治療法開発
本年度は球脊髄性筋萎縮症（SBMA）の病態においてSrcが活性化する機序を解析した。まず野生型細胞株（NSC34、C2C12）とコントロール細胞モデル（AR-24Q）におけるSrcのリン酸化レベルを比較した。コントロール細胞モデルでは野生型細胞株よりもSrcのリン酸化が亢進しており、Srcの活性化にARの本来の機能が関与していることが示唆された。さらにARとSrcの結合部位を欠損させた「deleted ARプラスミド」もしくは「deleted Srcプラスミド」を細胞に一過性強制発現させることにより、ARとSrcの結合がSrcのリン酸化に与える影響を解析した。ARとSrcの結合が低下している細胞ではSrcのリン酸化が低下しており、Srcの活性化にはARとSrcの直接的な結合が重要であることが示された。本年度までに行った研究について「Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy」というタイトルでNature Communications誌に発表した（Iida et al. Nat Commun. 2019）。
B. 下位運動ニューロンにおける神経回路障害の分子メカニズム
下位運動ニューロンにおける神経回路障害の分子メカニズムの解明については、CAGリピートが97個に延長したヒトARをloxP配列で挟み、C末端にNanolucルシフェラーゼ配列をもつ全長約4.5kbpの人工遺伝子を完成さた。マウス受精卵にinjectionを行い、AR-floxマウス作成を試みている。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • Author(s): Iida Madoka、Sahashi Kentaro、Kondo Naohide、Nakatsuji Hideaki、Tohnai Genki、Tsutsumi Yutaka、Noda Seiya、Murakami Ayuka、Onodera Kazunari、Okada Yohei、Nakatochi Masahiro、Tsukagoshi Okabe Yuka、Shimizu Shinobu、Mizuno Masaaki、Adachi Hiroaki、Okano Hideyuki、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 4262-4262
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12282-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5 (2019)
  • Author(s): Kondo N, Tohnai G, Sahashi K, Iida M, Kataoka M, Nakatsuji H, Tsutsumi Y, Hashizume A, Adachi H, Koike H, Shinjo K, Kondo Y, Sobue G, Katsuno M.
  • Journal Title: EMBO Mol Med Volume: none Issue: 5
  • DOI: 10.15252/emmm.201708547
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Elevated serum creatine kinase in the early stage of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • Author(s): Ito D, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Iguchi Y, Iida M, Kishimoto Y, Moriyoshi H, Hirakawa A, Katsuno M.
  • Journal Title: J Neurol. Volume: 266 Issue: 12 Pages: 2952-2961
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09507-6
  • NAID: 120006786260
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • Author(s): Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Masahisa Katsuno
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会
• [Presentation] Molecular mechanisms of neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • Author(s): Madoka Iida
  • Organizer: 第60回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • Author(s): Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Masahisa Katsuno
  • Organizer: 第60回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • Author(s): Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Gen Sobue, Masahisa Katsuno
  • Organizer: AMED-MRCシンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of the therapeutics targeting the spatiotemporal dysregulation of signaling pathways in spinal and bulbar muscular atrophy (2018)
  • Author(s): Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Yutaka Tsutsumi, Masahisa Katsuno
  • Organizer: 第59回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Development of the therapeutics targeting the spatiotemporal dysregulation of signaling pathways in spinal and bulbar muscular atrophy (2018)
  • Author(s): Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Yutaka Tsutsumi, Masahisa Katsuno
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Akt signaling pathway is dysregulated in polyglutamine diseases. (2017)
  • Author(s): Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Yutaka Tsutsumi, Hiroaki Adachi, Gen Sobue, Masahisa Katsuno
  • Organizer: 第58回日本神経学会学術大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Akt signaling pathway is dysregulated in polyglutamine diseases. (2017)
  • Author(s): Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Yutaka Tsutsumi, Hiroaki Adachi, Gen Sobue, Masahisa Katsuno
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会
• [Book] 神経疾患最新の治療2018-2020 (2018)
  • Author(s): 水澤 英洋、山口 修平、園生 雅弘、本望 修、峰松 一夫、下畑 亨良、秋山 治彦、眞野 智生、齋藤 洋一、横井 大地、祖父江 元、飯田 円、勝野 雅央、他
  • Total Pages: 370
  • Publisher: 南江堂
  • ISBN: 9784524252190
• [Book] 運動ニューロン疾患 (2017)
  • Author(s): 青木正志、熱田直樹、祖父江元、山下徹、阿部康二、荒若繁樹、加藤丈夫、飯田円、近藤直英、佐橋健太郎、勝野雅央、他
  • Total Pages: 352
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 9784498228887
• [Patent(Industrial Property Rights)] Src阻害薬を有効成分として含有する運動ニューロン疾患治療薬 (2017)
  • Inventor(s): 飯田円、勝野雅央
  • Industrial Property Rights Holder: 名古屋大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2017-154884
  • Filing Date: 2017
  • Acquisition Date: 2017