神経免疫サイクルに着目した皮膚アレルギー疾患の病態解明

• Project/Area Number: 17J40158
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Dermatology
• Research Institution: Kindai University (2021); Kyoto University (2017-2020)
• Principal Investigator: 中嶋 千紗 近畿大学, 医学部, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 接触皮膚炎 / PCAP / 樹状細胞 / 末梢神経 / アレルギー性接触皮膚炎

Outline of Annual Research Achievements

これまでに樹立した除神経モデルマウスを用いたアレルギー接触皮膚炎において、真皮樹状細胞が感作相で重要な役割を果たすことが示唆された。本年度は、真皮樹状細胞の遊走に関わる分子を探索した結果、サブスタンスPとPACAPの2つのニューロペプチドの関与が示唆され、PACAPにより、除神経モデルマウスの耳介腫脹の減弱が改善したためPACAPの機能を中心に解析することを目的とした。
除神経モデルマウスにおけるアレルギー接触皮膚炎のPACPの効果を検討するために、除神経マウスにニューロペプチドであるサブスタンスP（SP）やPACAPを投与すると、PACAPを投与した場合のみ、耳介腫脹の減弱が改善した。また、PCAPが骨髄由来樹状細胞の走化性や成熟を促進することをin vitroで証明した。さらに、PACAPには、Adcyap1r1とVipr2受容体が知られているが、これまでの反応にどちらが関わっているかを検討するために、SiRNA法を用いて、樹状細胞のPACAP受容体のうち、上記の2種類をそれぞれノックダウンさせ、実験を行った。PACAP添加により、CCR7やCXCR4の遊走に関わるケモカイン受容体のmRNAの発現は増加するが、Adcyap1r1をノックダウンした樹状細胞においてのみ、PACAP添加によるmRNAの発現増加を認めなかった。以上より、PACAPの受容体のうち、Adcyap1r1が関わっていることが示唆された。この成果はJ Allergy Clin Immunolに報告した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide promotes cutaneous dendritic cell functions in contact hypersensitivity. (2021)
  • Author(s): Yasuo Yamamoto 1, Atsushi Otsuka 2, Yoshihiro Ishida 3, Lai San Wong 4, Judith A Seidel 3, Yumi Nonomura 3, Chisa Nakashima 3, Saeko Nakajima 3, Akihiko Kitoh 3, Takashi Nomura 3, Teruki Dainichi 3, Tetsuya Honda 3, Wataru Amano 1, Noriko Konishi 5, Mikio Hayashi 5, Mutsuyoshi Matsushita 5, Kenji Kabashima 6
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol. Volume: 18;S0091-6749(21) Issue: 3 Pages: 00218-9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.02.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interaction of peripheral nerves and mast cells, eosinophils, and basophils in the development of pruritus. (2019)
  • Author(s): Nakashima C, Ishida Y, Kitoh A, Otsuka A, Kabashima K.
  • Journal Title: Experimental Dermatology Volume: in press Issue: 12 Pages: 1405-1411
  • DOI: 10.1111/exd.14014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dupilumab improved atypical fibrotic skin plaques in atopic dermatitis. (2019)
  • Author(s): Nakashima C, Ishida Y, Kaku Y, Epstein EH Jr, Otsuka A, Kabashima K.
  • Journal Title: Br J Dermatol Volume: in press Issue: 2 Pages: 487-488
  • DOI: 10.1111/bjd.18359
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Both basophils and peripheral nerves are involved in the development of Staphylococcus aureus-induced skin inflammation. (2019)
  • Author(s): Chisa Nakashima
  • Organizer: Japan-Singapore international skin conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Langerhans cells regulate tumor-associated T cell responses in primary cutaneous melanoma by histological analysis. (2018)
  • Author(s): Chisa Nakashima
  • Organizer: 第47回 日本免疫学会総会
• [Presentation] Peripheral nerves are involved in the development of Staphylococcus aureus-induced skin inflammation possibly via recruiting basophils. (2018)
  • Author(s): Chisa Nakashima
  • Organizer: The 7th International investigative dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Interaction of peripheral nerves and basophil plays an essential role in murine atopic-dermatitis-like inflammation. (2017)
  • Author(s): Chisa Nakashima
  • Organizer: 第42回 日本研究皮膚科学会 2017年12月 口演
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 皮膚末梢神経が好塩基球の遊走を促進し皮膚炎を増悪させる (2017)
  • Author(s): 中嶋千紗
  • Organizer: 第38回 日本炎症・再生医学会