精神疾患の病態進行を抑制する食品因子の探索とその作用機序解明

• Project/Area Number: 17K00851
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Eating habits
• Research Institution: Shubun University
• Principal Investigator: 伊藤 友子 (大矢友子) 修文大学, 健康栄養学部, 教授 (80329648)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2019: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 精神疾患 / グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素 / カルボニル化合物 / 翻訳後修飾 / グリセルアルデヒド-３-リン酸脱水素酵素 / メチルグリオキサール / カルボニル / 糖化反応 / 食品機能 / プロテオーム

Outline of Annual Research Achievements

今年度は、引き続きサンプリングを行い、統合失調症患者と健常者の末梢血由来リンパ芽球様細胞（LCL）におけるグリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素（GAPDH）の脱水酵素活性を測定した。それらの結果、これまでと同様に、統合失調症患者のLCLにおける脱水酵素活性は、健常者に比べて低い傾向が認められた。一方で、GAPDHのカルボニル化合物による修飾形式を解析した。修飾部位として、GAPDH分子の表面に露出しているアルギニン残基およびリジン残基が認められた。特に、LC-MS/MS解析の結果から、NAD結合ドメインに位置するアルギニン残基に修飾付加体の存在が確認された。また、活性中心に存在するシステイン残基をグルタチオン化したGAPDHでカルボニル化合物による修飾反応を行い、その後還元させた実験では、脱水酵素活性はグルタチオン化していないGAPDHでカルボニル化合物による修飾反応を行った場合や、さらにそれを還元させた場合の両方に比べて高い活性を示した。つまり、グルタチオン化によって保護しておくと活性中心のカルボニル化合物による修飾反応は起こりにくく、活性低下が抑えられた。さらに、反応液中のカルボニル化合物の濃度を高くするにつれて、グルタチオン化したGAPDHは還元させても活性は復活しなかった。よって、カルボニル化合物による修飾反応が活性中心やその近傍で起きており、脱水酵素活性を低下させていることが示唆された。以上のことから、脱水酵素活性を低下させている少なくとも一つのメカニズムとして、カルボニル化合物はNAD結合ドメインを選択的に修飾していることが予想された。現在、GAPDHの脱水酵素活性以外に対するカルボニル化合物による影響についても解析を行っている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

臨床検体におけるGAPDHの脱水酵素活性の測定に時間を要した。GAPDHにおけるカルボニル化合物による修飾部位の解析は進んだ。

Strategy for Future Research Activity

これまでに得られた結果を基に、GAPDHの脱水素酵素活性の変化およびカルボニル化合物による修飾反応と病態進展との関連を明らかとする。患者と健常者それぞれの末梢血由来リンパ芽球様細胞におけるGAPDHタンパク質発現レベルをLC-MS/MSを利用して比較する。また、このGAPDHにおけるカルボニル化合物による翻訳後修飾部位を明らかとする。GAPDHの脱水酵素活性以外、特にアポトーシスや核内移行に対するカルボニル化合物による影響とそのメカニズム解析を詳細に行う。食品因子による制御機構について、カルボニル化合物との反応機構を中心に詳細な解析を進める。一方で、各種ストレスに対するリンパ芽球様細胞の応答を解析する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Colorado(米国)
• [Journal Article] 重症の摂食障害におけるゲノムコピー数バリアントの寄与 (2023)
  • Author(s): 久島 周／今枝美穂／田中 聡／加藤秀一／大矢友子／中杤昌弘／アレクシッチ・ブランコ／尾崎紀夫
  • Journal Title: Psychiatria et Neurologia Japonica Volume: 125 Issue: 10 Pages: 839-843
  • DOI: 10.57369/pnj.23-120
  • ISSN: 0033-2658, 2436-7621
  • Year and Date: 2023-10-25
  • Open Access
• [Journal Article] Contribution of copy number variations to the risk of severe eating disorders (2022)
  • Author(s): Kushima Itaru、Imaeda Miho、Tanaka Satoshi、Kato Hidekazu、Oya‐Ito Tomoko、Nakatochi Masahiro、Aleksic Branko、Ozaki Norio
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: 76 Issue: 9 Pages: 423-428
  • DOI: 10.1111/pcn.13430
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Detection of glycated proteins in clinical samples using mass spectrometry (2022)
  • Author(s): Tomoko Oya-Ito
  • Journal Title: JSBMS Letters Volume: 47(2)
• [Journal Article] Contribution of copy number variations to the risk of severe eating disorders (2022)
  • Author(s): Itaru Kushima, Miho Imaeda, Satoshi Tanaka, Hidekazu Kato, Tomoko Oya-Ito, Masahiro Nakatochi, Branko Aleksic, Norio Ozaki
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression and Post-translational Modification of Heat Shock Protein 27 (HSP27) in Cancer (2020)
  • Author(s): OYA-ITO TOMOKO、TAKAGI TOMOHISA、SHIMA KEISUKE、NAITO YUJI
  • Journal Title: Thermal Medicine Volume: 36 Issue: 1 Pages: 1-24
  • DOI: 10.3191/thermalmed.36.1
  • NAID: 130007846218
  • ISSN: 1882-2576, 1882-3750
  • Year and Date: 2020-03-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Decline of Plasma Concentrations of Interleukin-18 in Severely Malnourished Patients with Anorexia Nervosa: Exploratory Analysis. (2019)
  • Author(s): Tanaka S, Oya-Ito T, Murakami Y, Saito K, Furuta S, Yu Y, Imaeda M, Kunimoto S, Ozaki N.
  • Journal Title: Nutrients. Volume: 11(3) Issue: 3 Pages: 1-6
  • DOI: 10.3390/nu11030540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rare loss of function mutations in N-methyl-d-aspartate glutamate receptors and their contributions to schizophrenia susceptibility (2018)
  • Author(s): Yu Yanjie、Lin Yingni、Takasaki Yuto、Wang Chenyao、Kimura Hiroki、Xing Jingrui、Ishizuka Kanako、Toyama Miho、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Arioka Yuko、Uno Yota、Shiino Tomoko、Nakamura Yukako、Okada Takashi、Morikawa Mako、Ikeda Masashi、Iwata Nakao、Okahisa Yuko、Takaki Manabu、Sakamoto Shinji、et al.
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 8 Issue: 1 Pages: 12-20
  • DOI: 10.1038/s41398-017-0061-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 酸化マグネシウム製剤服用中の摂食障害患者における高マグネシウム血症のリスクに関する後方視的検討 (2023)
  • Author(s): 上松万里子、田中聡、今枝美穂、大矢友子、今泉貴広、尾崎紀夫、池田匡志
  • Organizer: 第26回日本摂食障害学会学術集会
• [Presentation] Me and the Maillard Reaction Study (2022)
  • Author(s): Tomoko Oya-Ito
  • Organizer: The 32nd annual meeting of the Japan Maillard Reaction Society
• [Presentation] LC-MS/MS による全血中薬毒物分析のための前処理法開発―5 種類の除タンパク・リン脂質 除去カラムの性能比較― (2021)
  • Author(s): 小川匡之，近藤文雄，岩井雅枝，松尾友仁，庄司幸子，鈴木隆佳，久保勝俊，大矢友子，妹尾 洋
  • Organizer: 第46回日本医用マススペクトル学会年会
• [Presentation] Glycation analysis of heat shock protein 27 (Hsp27) in diabetic complications and cancer. (2020)
  • Author(s): Tomoko Oya-Ito
  • Organizer: Molecular Biology Society of Japan 2020
  • Invited
• [Presentation] 重度の低体重を示す神経性やせ症患者における二次性カルニチン欠乏の検討 (2019)
  • Author(s): 今枝美穂、田中聡、大矢友子、藤垣英嗣、斎藤邦明、尾崎紀夫
  • Organizer: 第23回日本摂食障害学会学術集会
• [Presentation] Methylglyoxal modification of peroxiredoxin 6 as a biomarker for diabetic complications. (2018)
  • Author(s): Tomoko Oya-Ito, Yuji Naito, Tomohisa Takagi, Keisuke Shima, Yoshito Itoh, and Toshikazu Yoshikawa
  • Organizer: 第28回日本メイラード学会年会
• [Presentation] Heat shock protein 27 (Hsp27)の翻訳後修飾解析と細胞生物学的な意義検証 (2018)
  • Author(s): 大矢 友子、内藤 裕二、髙木 智久、半田 修、島 圭介、吉川 敏一
  • Organizer: 第3回日本医用マススペクトル学会西部会
  • Invited
• [Presentation] Methylglyoxal modification of peroxiredoxin 6 as a biomarker for diabetic complications. (2018)
  • Author(s): Tomoko Oya-Ito, Yuji Naito, Tomohisa Takagi, Keisuke Shima, Yoshito Itoh, and Toshikazu Yoshikawa
  • Organizer: 13th International Symposium on the Maillard Reaction (ISMR13)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Methylglyoxal modification of peroxiredoxin 6 as a biomarker for diabetic complications (2018)
  • Author(s): Tomoko Oya-Ito, Yuji Naito, Tomohisa Takagi, Keisuke Shima, Yoshito Itoh, and Toshikazu Yoshikawa
  • Organizer: 13th International Symposium on the Maillard Reaction
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Methylglyoxal-modified peroxiredoxin 6 as a biomarker for diabetic complications (2017)
  • Author(s): Tomoko Oya-Ito, Yuji Naito, Tomohisa Takagi, Keisuke Shima, Yoshito Itoh, and Toshikazu Yoshikawa
  • Organizer: 16th Human Proteome Organization World Congress
  • Int'l Joint Research
• [Book] 精神科臨床 Legato (2024)
  • Author(s): 久島 周／今枝美穂／田中 聡／加藤秀一／大矢友子／中杤昌弘／アレクシッチ・ブランコ／尾崎紀夫
  • Total Pages: 40
  • Publisher: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779227615
• [Book] グリケーションの制御とメイラード反応の利用（有原圭三 監修） (2020)
  • Author(s): 大矢友子
  • Total Pages: 379
  • Publisher: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781315645