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Activation of Factor XIII-A in the acute phase of post injury and its involvement in wound healing

Research Project

Project/Area Number 17K01945
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Biomolecular chemistry
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

杉谷 加代  金沢大学, 保健学系, 助教 (20162258)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
KeywordsFactor XIII-A / 急性相反応物質 / zebrafish / regeneration / retina / transglutaminase / optic nerve / HSF-1 / optic nerve injury / wound healing / heat shock factor / 創傷治癒 / optioc nerve
Outline of Annual Research Achievements

血液中のFactor XIII (FXIII) は、酵素活性中心を有するAサブユニット2分子とその担体のBサブユニット2分子からなる4量体で構成され、血液凝固のカスケード反応の最終段階で、トロンビンの作用により活性化されることが知られている。一方、組織や細胞中にも、酵素活性を有するAサブユニット2分子のみから成るCellular タイプのFXIII(cFXIII)が広く生体内に分布することが、近年明らかとなってきた。しかし、cFXIIIのAサブユニット(FXIII-A)がどのように活性化されるのかについては、報告例がほとんどない。
そこで、cFXIIIが確実に発現するin vivoの実験系として、我々はゼブラフィッシュの視神経損傷モデルを用いた。ゼブラフィッシュの視神経をクラッシュすると、FXIII-Aは損傷直後から網膜と視神経の両方に発現上昇が見られ、視神経の再生・修復に関与する再生関連分子の1つであることがこれまでの実験で確認されている。
ゼブラフィッシュ視神経を実験的に損傷後、網膜で発現するFXIII-AのcDNAについてクローニングを行った。その結果、視神経損傷後のサンプルからは 5'領域の一部が欠如した短いタイプのcDNAが多数出現するという、独特の変化を示すことが分かった。これらのクローンを詳細に解析すると、通常の血液凝固過程ではFXIII-AのN末端タンパクの一部でトロンビンによって切り放される、「Activation peptides」のコード領域が欠如したショートタイプのcDNAであることがわかった。また、翻訳開始領域の直前には、Heat shock factor(HSF)1 の結合領域が2か所確認された。HSFは視神経損傷後、30分で発現上昇する急性相反応物質である。これらの結果より、HSF1誘導によるFXIII-Aの活性化機構が存在が強く示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

組織に分布するCellular FXIII(FXIII-A)の活性化機構についてはこれまで不明であったが、トロンビンが関与しない条件下でも活性化が起ることが、ゼブラフィッシュの視神経損傷モデルにより明らかとなった。この活性化には、転写因子であるHeat shock factor(HSF)1の発現が不可欠であり、HSF-1の発現をインヒビターにより阻止するとFXIII-Aの活性化も阻害されることが証明された。この2つの分子に直接的な相互作用があるのかどうかについて、クロマチン免疫沈降反応(Chip assay)を用いて確認したところ、抗HSF-1抗体により、FXIII-AをコードするDNAが沈降することが確認できた。つまり、FXIII-Aの発現に先んじてHSF-1の発現が上昇し、この転写因子の作用により活性化タイプの短いタンパクで構成されるFXIII-Aが発現上昇するということが確認できた。

Strategy for Future Research Activity

ゼブラフィッシュの視神経損傷モデルを用いて確認された、トロンビンを介さない活性化タイプのFXIII-Aの発現は、Heat shock factor 1 などの転写因子が関与している可能性が示された。これらの転写因子およびHeat shock proteinは、視神経損傷というダメージに対して、30分から数時間という非常に短時間で発現上昇が見られる急性相反応物質としての特徴を有する分子であることが確認できた。今後、FXIII-AやHSFとの相互関係における創傷治癒への関与、さらに、この他の急性相反応物質について検索を進めていく予定である。

Report

(2 results)
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report

Research Products

(7 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Alternative Splicing for Activation of Coagulation Factor XIII-A in the Fish Retina After Optic Nerve Injury2018

    • Author(s)
      Sugitani K, Koriyama Y, Ogai K, Furukawa A, Kato S.
    • Journal Title

      Advances in Experimental Medicine and Biology

      Volume: 1074 Pages: 387-393

    • DOI

      10.1007/978-3-319-75402-4_48

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] RANKL, Ephrin-Eph and Wnt10b are key intercellular communication molecules regulating bone remodeling in autologous transplanted goldfish scales.2018

    • Author(s)
      Tazaki Yuya、Sugitani Kayo、Ogai Kazuhiro、Kobayashi Isao、Kawasaki Haruki、Aoyama Takafumi、Suzuki Nobuo、Tabuchi Yoshiaki、Hattori Atsuhiko、Kitamura Kei-ichiro
    • Journal Title

      Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol.

      Volume: 225 Pages: 46-58

    • DOI

      10.1016/j.cbpa.2018.06.011

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A novel function of neuroglobin for neuroregeneration in mice after optic nerve injury.2017

    • Author(s)
      Sugitani Kayo、Koriyama Yoshiki、Sera Mayuko、Arai Kunizo、Ogai Kazuhiro、Wakasugi Keisuke
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      Volume: 493 Pages: 1254-1259

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2017.09.127

    • NAID

      120006370950

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of hyperglycemia on bone metabolism and bone matrix in goldfish scales2017

    • Author(s)
      Kitamura K, Andoh T, Okesaku W, Tazaki Y, Ogai K, Sugitani K, Kobayashi I, Suzuki N, Chen W, Ikegame M, Hattori A
    • Journal Title

      Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol.

      Volume: 203 Pages: 152-158

    • DOI

      10.1016/j.cbpa.2016.09.010

    • Related Report
      2017 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Upregulation of heat shock factor and Factor XIII-A after optic nerve injury in zebrafish.2019

    • Author(s)
      K. Sugitani, Y. Koriyama, K. Ogai , S. Kato,
    • Organizer
      FAOPS2019第9回アジア・オセアニア生理学会連合/第96回日本生理学会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mechanism of neuron specific activation of Factor XIII-A after optic nerve injury for wound healing.2018

    • Author(s)
      K. Sugitani, Y. Koriyama, K. Ogai , S. Kato
    • Organizer
      第61回日本神経化学会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] The role of FXIII-A activation following zebrafish optic nerve injury and its involvement in wound healing.2018

    • Author(s)
      Sugitani K, Ogai K, Koriyama Y, Kato S.
    • Organizer
      第95回日本生理学会大会.
    • Related Report
      2017 Research-status Report

URL: 

Published: 2017-04-28   Modified: 2019-12-27  

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