Elucidation of action mechanism of repeat RNA-binding small molecules that improve disease phenotype in spinocerebellar ataxia type 31

• Project/Area Number: 17K01962
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Chemical biology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Shibata Tomonori 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (80711960)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 脊髄小脳変性症31型 / UGGAAリピート / RNA結合性低分子 / リピート病 / 脊髄小脳失調症31型 / RNA結合タンパク質 / ペンタヌクレオチドリピート / RNA結合性分子 / マイクロサテライトリピート病 / ケミカルバイオロジー / 脊髄小脳変性症 / リピートRNA / 核酸結合性分子

Outline of Final Research Achievements

This study is aimed to elucidate the action mechanism of small molecules that alleviate disease phenotype in spinocerebellar ataxia type 31 (SCA31) model. In this study, we found naphthyridine carbamate dimer (NCD) as small molecules targeting UGGAA repeat in SCA31. NCD inhibited the interaction of UGGAA repeats with RNA-binding proteins and the formation of nuclear RNA foci consisting of UGGAA repeat. We demonstrated that NCD alleviated UGGAA repeat-mediated RNA toxicity in SCA31 Drosophila model, suggesting that targeting UGGAA repeat by small molecules have a potential for treatment of SCA31.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

脊髄小脳失調症31型(SCA31)は、TGGAAリピートが原因で発症する難治性疾患であり、TGGAAリピートから転写されるUGGAAリピートが関与するRNA介在性神経疾患である。現時点ではSCA31を完治する方法はなく、症状改善に資する治療法開発が待たれている。
本研究成果により、UGGAAリピート結合分子によるリピートRNAの機能制御及びSCA31モデルショウジョウバエにおける治療効果が実証され、これらの分子ツールを用いた発症機構の分子レベルでの解明や治療法開発の進展などが期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Small molecule targeting r(UGGAA)n disrupts RNA foci and alleviates disease phenotype in Drosophila model (2021)
  • Author(s): Shibata Tomonori、Nagano Konami、Ueyama Morio、Ninomiya Kensuke、Hirose Tetsuro、Nagai Yoshitaka、Ishikawa Kinya、Kawai Gota、Nakatani Kazuhiko
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20487-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脊髄小脳変性症 31 型を標的とする RNA 結合性低分子 (2019)
  • Author(s): 柴田知範、長野来南、上山盛夫、永井義隆、石川欽也、河合剛太、中谷和彦
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
• [Presentation] RNA binding small molecule that mitigates disease phenotype in spinocerebellar ataxia type 31 (2019)
  • Author(s): Tomonori Shibata, Konami Nagano, Morio Ueyama, Yoshitaka Nagai, Kinya Ishikawa, Gota Kawai, Kazuhiko Nakatani
  • Organizer: The Commemorative International Symposium of the Japan Society of Nucleic Acids Chemistry (CISNAC 2019)
• [Presentation] A small molecule that alleviates RNA-mediated neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 31 (2018)
  • Author(s): Tomonori Shibata
  • Organizer: Aptamer in Boulder
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 日本人特有の難病「脊髄小脳失調症31型」の治療へ道開く RNA毒性を緩和する低分子化合物を発見
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210111_1
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脊髄小脳変性症31型抑制剤 (2018)
  • Inventor(s): 中谷和彦、柴田知範、永井義隆、上山盛夫
  • Industrial Property Rights Holder: 中谷和彦、柴田知範、永井義隆、上山盛夫
  • Industrial Property Rights Type: 実用新案
  • Filing Date: 2018
  • Acquisition Date: 2018