A study on the biosynthesis of guanosine monophosphate and the development of functional molecules targeting guanosine monophosphate synthetase

• Project/Area Number: 17K05929
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Bio-related chemistry
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: Oka Natsuhisa 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50401229)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 核酸の生合成 / カルボニル基のリン酸化 / ヌクレオチド / 酵素応答性分子 / キサントシン / 7-デアザグアニン / グアノシン一リン酸 / キサントシン一リン酸 / GMP合成酵素 / AMP-XMP / グアノシン一リン酸合成酵素 / リン酸化 / 抗がん剤

Outline of Final Research Achievements

Appropriately protected xanthosine derivatives were reacted with phosphoramidites activated by N-(cyanomethyl)dimethylammonium triflate (CMMT) developed by us. Subsequent oxidation/sulfurization and deprotection of the resultant phosphate esters afforded 2-O-phosphoryl/thiophosphorylxanthosine derivatives. The products were also fully deprotected by TBAF to afford xanthosine 2-phosphates. This new phosphorylation reaction should be useful for the development of molecular probes and therapeutic agents targeting the biosynthesis of guanosine monophosphate. Furthermore, a regioselective protection of 7-deazaguanine derivatives was achieved by using diphenylcarbamoyl chloride and DMAP. The appropriately protected 7-deazaguanine derivatives thus obtained were applied to the synthesis of 7-deazaguanosine derivatives which should be useful for the synthesis of 7-deazaxanthosine derivatives.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で開発した手法は、キサントシンの2位カルボニル基の初のリン酸化反応であり、グアノシン一リン酸の生合成中間体であるAMP-XMPの化学合成に欠かせない。また、本反応はAMP-XMPそのものだけでなく、その化学修飾アナログの合成にも応用できる。この様な化学修飾アナログは、グアノシン一リン酸の生合成経路を標的とする分子プローブや分子標的薬の合成への応用が期待される。以上のことから、本研究の成果は、これまで直接的な研究が難しかったグアノシン一リン酸の生合成中間体の性質や機能により詳細に迫るきっかけとなると同時に、この生合成経路を標的とする医薬品開発への道を拓くものであり、極めて意義深いと言える。

Research Products

• [Journal Article] Regioselective O6-diphenylcarbamoylation of 7-deazaguanine derivatives via a stable intermediate 1-(diphenylcarbamoyl)-4-(dimethylamino)pyridinium chloride (2020)
  • Author(s): Oka Natsuhisa、Nakano Koki、Fukuta Akane、Ando Kaori
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: N/A Issue: 28 Pages: 152085-152085
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.152085
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a radical SAM enzyme involved in the synthesis of archaeosine (2019)
  • Author(s): Yokogawa Takashi、Nomura Yuichiro、Yasuda Akihiro、Ogino Hiromi、Hiura Keita、Nakada Saori、Oka Natsuhisa、Ando Kaori、Kawamura Takuya、Hirata Akira、Hori Hiroyuki、Ohno Satoshi
  • Journal Title: Nature Chemical Biology Volume: 15 Issue: 12 Pages: 1148-1155
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0390-7
  • Peer Reviewed
• [Presentation] キサントシンの2位カルボニル基のリン酸化反応の開発 (2019)
  • Author(s): 平林 洋紀・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 2019年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] Stereoselective furanosylation reactions for the synthesis of oligosaccharides and nucleosides (2019)
  • Author(s): Natsuhisa Oka
  • Organizer: The 8th International Conference of The Indonesian Chemical Society (ICICS) 2019
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Synthesis of 7-deazaguanosine derivatives via glycosylation (2019)
  • Author(s): Koki Nakano, Natsuhisa Oka, Akane Fukuta, Ayumi Mori, Kaori Ando
  • Organizer: The 4th International Symposium on Process Chemistry (ISPC2019)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 7-デアザグアノシン誘導体の合成法の開発 (2018)
  • Author(s): 中野 宏紀・岡 夏央・福田 茜・安藤 香織
  • Organizer: 第49回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
• [Presentation] キサントシンの2位カルボニル基のリン酸化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 平林 洋紀・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 第49回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
• [Presentation] Synthesis of 7-deazaguanosine derivatives (2018)
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Kouki Nakano, Akane Fukuta, Ayumi Mori, Kaori Ando
  • Organizer: The 45th International Symposium on Nucleic Acid Chemistry (ISNAC2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Stereocontrolled Synthesis of P-Chiral Oligonucleotides (2017)
  • Author(s): Natsuhisa Oka
  • Organizer: International Symposium on Pure & Applied Chemistry 2017 (ISPAC 2017)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Stereoselective synthesis of α-ribofuranosides (2017)
  • Author(s): 岡 夏央
  • Organizer: 2017分子化学研究会
• [Presentation] ストレプトマイセス属細菌由来α-リボフラノシドの合成研究 (2017)
  • Author(s): 神藤 優花・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 第48回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
• [Presentation] キラル酸活性化剤を用いるジヌクレオシドホスホロチオエートの立体選択的合成 (2017)
  • Author(s): 鈴木 康佑・岡 夏央・安藤 香織
  • Organizer: 第48回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
• [Presentation] 不斉ヨードラクトン化を経由するホモクエン酸ラクトンの合成研究 (2017)
  • Author(s): 見須 亮太・岡 夏央・孕石 英義・安藤 香織
  • Organizer: 第48回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
• [Presentation] Synthesis of 7-deazaguanine and 7-deazaguanosine derivatives (2017)
  • Author(s): Natsuhisa Oka, Akane Fukuta, Kaori Ando
  • Organizer: The 44th International Symposium on Nucleic Acid Chemistry (ISNAC2017)
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 岐阜大学 工学部 化学・生命工学科 安藤研究室 ホームページ
  • URL: https://www1.gifu-u.ac.jp/~ando_ap/
• [Remarks] 岐阜大学工学部化学・生命工学科安藤研究室ホームページ
  • URL: https://www1.gifu-u.ac.jp/~ando_ap/
• [Patent(Industrial Property Rights)] シクロペンテン誘導体及びシクロペンテン誘導体の製造方法 (2019)
  • Inventor(s): 岡 夏央、安藤 香織
  • Industrial Property Rights Holder: 岡 夏央、安藤 香織
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-199474
  • Filing Date: 2019