Homeostatic control of extrasynaptic glutamate: molecular mechanisms underlying neuron-glia interactions

• Project/Area Number: 17K07117
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences
• Principal Investigator: Satake Shin'Ichiro 生理学研究所, 助教 (30360340)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 小脳 / グルタミン酸輸送体 / プルキンエ細胞 / バーグマングリア / シグナル伝達 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 薬理学

Outline of Final Research Achievements

Excitatory amino acid transporters (EAATs) serve as the primary mechanism for limiting the action of the excitatory neurotransmitter glutamate in the central nervous system. In the brain, EAATs remove glutamate from the synaptic cleft and extracellular region by mediating glutamate uptake into neurons and glial cells. In this study, we compared physiological roles of neuronal and glial EAATs in the control of extrasynaptic diffusion of glutamate in rat and mouse cerebellar slice preparations.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

急速発症性ジストニアパーキンソニズム（RDP）/小児交互性片麻痺（AHC）/CAPOS症候群の病態モデル動物（Na,K-ATPase α3サブユニット遺伝子ヘテロ欠損マウス）の小脳において、ニューロン（プルキンエ細胞）のEAAT電流（Glu回収能）が著しく減少していることを発見した。一方、グリア細胞（バーグマングリア）のEAAT電流は有意に増大していた。脳・中枢神経系のGlu回収システム（細胞外Glu制御機構）にニューロン‐グリア補完作用が存在することを示唆している。こうした変異は、これら神経疾患の分子細胞基盤の一つと考えられ、病態の解明や新たな治療法の開発に繋がることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Roscovitine differentially facilitates cerebellar glutamatergic and GABAergic neurotransmission by enhancing Cav2.1 channel-mediated multivesicular release (2020)
  • Author(s): Satake S., Konishi S.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: - Issue: 3 Pages: 3002-3021
  • DOI: 10.1111/ejn.14771
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Atp1a3遺伝子欠損マウス小脳プルキンエ細胞におけるグルタミン酸取込み活性の低下：グリアによる代償機構と長期抑圧への影響 (2020)
  • Author(s): 池田啓子、佐竹伸一郎、川上 潔
  • Organizer: 第97回日本生理学会大会.
• [Presentation] Atp1a3のハプロ不全は小脳プルキンエ細胞にグルタミン酸取り込み能の減弱を引き起こす：グリア細胞による補償とその影響 (2019)
  • Author(s): 佐竹伸一郎、川上 潔、池田啓子
  • Organizer: NEURO2019（第42回日本神経科学大会、第62回日本神経化学会大会）
• [Presentation] Weakened glutamate uptake in cerebellar Purkinje cells in Atp1a3 heterozygous knockout mice: glial compensation and its impacts on long-term depression (2019)
  • Author(s): Kawakami K., Satake S., Ikeda K.
  • Organizer: 8th Annual Symposium on ATP1A3 in Disease
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] エタノールが小脳プルキンエ細胞のグルタミン酸輸送体電流におよぼす影響 (2018)
  • Author(s): 佐竹伸一郎、井本敬二
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Naポンプ遺伝子異常を原因とするジストニアの病態生理 ─ モデル動物の解析から (2018)
  • Author(s): 池田啓子、佐竹伸一郎、南部 篤、知見聡美、川上 潔
  • Organizer: 第33回日本大脳基底核研究会シンポジウム『ジストニア、ジストニア？、ジストニア！：基礎と臨床からみた病態と治療』
• [Presentation] Sodium pump and secondary active transporters (2018)
  • Author(s): Ikeda K., Satake S., Onimaru H., Kawakami K., Imoto K.
  • Organizer: 7th Symposium on ATP1A3 in Disease
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Atp1a3ハプロ不全に伴うニューロン型グルタミン酸輸送体の機能減弱：グリア細胞による補償とその生理的影響 (2018)
  • Author(s): 佐竹伸一郎、川上 潔、井本敬二、池田啓子
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会ワークショップ『Naポンプ遺伝子変異を原因とする神経疾患の病態生理の理解を目指して』
  • Invited
• [Presentation] Impaired cerebellar long-term depression (LTD) in dystonia-model mice Atp1a3(+/-) (2018)
  • Author(s): Satake S., Kawakami K., Imoto K., Ikeda K.
  • Organizer: 第49回生理研国際シンポジウム『Ion channels: looking back, seeing ahead』
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Naポンプα3サブユニット遺伝子ヘテロ欠損マウスにおける小脳長期抑圧の消失 (2017)
  • Author(s): 佐竹 伸一郎、川上 潔、井本 敬二、池田 啓子
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会