Role of arginine methylation mediated by arginine methyltransferase 1 on angiogenesis during fetal development

• Project/Area Number: 17K07131
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Laboratory animal science
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Ishida Junji 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 講師 (30323257)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: アルギニンメチル化 / PRMT1 / 血管内皮細胞 / 組織特異的ノックアウトマウス / in vivoイメージング / 血管形成異常 / 胎生致死 / 翻訳後修飾 / 組織特異的遺伝子欠損マウス / 組織透明化 / ２光子顕微鏡 / 血管構造 / 胎仔生存 / 組織特異的KOマウス / イメージング / 血管形成 / 遺伝子改変マウス / 二光子顕微鏡

Outline of Final Research Achievements

Protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) is involved in multiple cellular functions including differentiation and proliferation. PRMT1 is expressed in vascular endothelial cells (ECs), which are responsible for angiogenesis during embryonic development, but its role has remained elusive. In this study, we generated endothelial-specific prmt1-knockout (Prmt1-ECKO) mice, and found that they died before embryonic day 15. In these embryos, the superficial temporal arteries were poorly perfused with blood, and wholemount 3D imaging revealed dilated and segmentalized luminal structures in Prmt1-ECKO fetuses. Our findings provide evidence that PRMT1 is important for embryonic vascular formation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

血管の障害は、様々な疾患の減となる。血管内皮細胞は、全ての血管に存在し、全身の臓器の形成や機能調節に不可欠である。近年、新たな血管制御のメカニズムとして、タンパク質の翻訳後修飾が注目されつつあるが、内皮細胞機能との関連は解明されていない。本研究では、アルギニン残基のメチル化を担う酵素PRMT1に着目して、内皮細胞でPRMT1をもたないマウスを作製したところ、胎児は早期に死亡し、血管網が脆弱であることが判明した。本研究成果は、タンパク質の翻訳修飾を制御することで、血管のメンテナンスや疾患の予防に繋がる可能性を示している。

Research Products

• [Journal Article] Histamine receptor agonist alleviates severe cardiorenal damages by eliciting anti-inflammatory programming. (2020)
  • Author(s): Noguchi, K., Ishida, J., Kim JD, Muromachi, N., Kako, K., Mizukami, H., Lu, W., Ishimaru, T., Kawasaki, S., Kaneko, Fukamizu, A
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. Volume: 117 Issue: 6 Pages: 3150-3156
  • DOI: 10.1073/pnas.1909124117
  • NAID: 120007132810
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deficiency of natriuretic peptide signaling promotes peripartum cardiomyopathy-like remodeling in the mouse heart. (2020)
  • Author(s): Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K.
  • Journal Title: Circulation Volume: 141 Issue: 7 Pages: 571-588
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.039761
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cooperative action of APJ and α1A-adrenergic receptor in vascular smooth muscle cells induces vasoconstriction (2019)
  • Author(s): Nagano K, Kwon C, Ishida J, Hashimoto T, Kim JD, Kishikawa N, Murao M, Kimura K, Kasuya Y, Kimura S, Chen YC, Tsuchimochi H, Shirai M, Pearson J, and Fukamizu A
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 166 Issue: 5 Pages: 383-392
  • DOI: 10.1093/jb/mvz071
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PRMT1 Deficiency in Mouse Juvenile Heart Induces Dilated Cardiomyopathy and Reveals Cryptic Alternative Splicing Products (2018)
  • Author(s): Murata Kazuya、Lu Weizhe、Hashimoto Misuzu、Ono Natsumi、Muratani Masafumi、Nishikata Kana、Kim Jun-Dal、Ebihara Shizufumi、Ishida Junji、Fukamizu Akiyoshi
  • Journal Title: iScience Volume: 8 Pages: 200-213
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.09.023
  • NAID: 120007128525
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gestational changes in PRMT1 expression of murine placentas (2018)
  • Author(s): Anna Sato, Jun-Dal Kim, Hayase Mizukami, Misaki Nakashima, Koichiro Kako, Junji Ishida, Atsuo Itakura, Satoru Takeda, Akiyoshi Fukamizu
  • Journal Title: Placenta Volume: 65 Pages: 47-54
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2018.04.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of Apela Peptide in Mice Causes Low Penetrance Embryonic Lethality and Defects in Early Mesodermal Derivatives (2017)
  • Author(s): Freyer Laina、Hsu Chih-Wei、Nowotschin Sonja、Pauli Andrea、Ishida Junji、Kuba Keiji、Fukamizu Akiyoshi、Schier Alexander F.、Hoodless Pamela A.、Dickinson Mary E.、Hadjantonakis Anna-Katerina
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 20 Issue: 9 Pages: 2116-2130
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.014
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ELABELA-APJ axis protects from pressure overload heart failure and angiotensin II-induced cardiac damage (2017)
  • Author(s): Sato T, Sato C, Kadowaki A, Watanabe H, Ho L, Ishida J, Yamaguchi T, Kimura A, Fukamizu A, Penninger JM, Reversade B, Ito H, Imai Y, Kuba K
  • Journal Title: Cardiovasc Res Volume: 113(7) Issue: 7 Pages: 760-769
  • DOI: 10.1093/cvr/cvx061
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Angiodysplasia in embryo lacking protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) in vascular endothelial cells. (2017)
  • Author(s): Ishimaru, T., Ishida, J., Kim, JD., Mizukami, H., Hara, K., Hashimoto, M., Yagami, KI., Sugiyama, F., and Fukamizu, A.
  • Journal Title: Journal of Biochemistry Volume: 161 Pages: 255-258
  • DOI: 10.1093/jb/mvw095
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hydralazine is involved in tele-methylhistamine metabolism by inhibiting monoamine oxidase B in pregnancy-associated hypertensive mice. (2017)
  • Author(s): Kawasaki, S., Kako, K., Nagashima, Y., Kanou, A., Ishida, J., and Fukamizu, A.
  • Journal Title: Journal of Biochemistry Volume: 161 Pages: 155-158
  • DOI: 10.1093/jb/mvw090
  • NAID: 40021133445
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 心腎連関病態に対するヒスタミンH3アゴニストの保護的作用と遺伝子発現プロファイリング (2019)
  • Author(s): 室町 直人、石田 純治、野口 和之、金 俊達、深水 昭吉
  • Organizer: 第23回 日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] H3受容体アゴニストは抗炎症作用を介して心腎病態に保護的に作用する (2019)
  • Author(s): 野口 和之、石田 純治、山縣 邦弘、深水 昭吉
  • Organizer: 第42回 日本高血圧学会
• [Presentation] 妊娠高血圧胎仔FGRの遺伝子発現プロファイリング (2019)
  • Author(s): 石田 純治、金 俊達、霍 思全、中島 実咲、深水 昭吉
  • Organizer: 第92回 日本生化学会、横浜市、2019年9月
• [Presentation] ヒスタミンH3受容体アゴニストの心腎病態での抗炎症遺伝子プログラミング (2019)
  • Author(s): 室町直人、石田 純治、野口和之、金俊達、深水昭吉
  • Organizer: 第92回 日本生化学会、横浜市、2019年9月
• [Presentation] 血管平滑筋細胞のアペリン受容体が誘導する血管攣縮の解析 (2019)
  • Author(s): 権 哲源、永野 克将、金 俊達、石田 純治、深水昭吉
  • Organizer: 第92回 日本生化学会、横浜市、2019年9月
• [Presentation] 妊娠高血圧モデルの肥大心を用いた網羅的遺伝子発現解析とα1A-ARの役割の解明 (2019)
  • Author(s): 権哲源、中村夏奈子、田原早央理、金俊達、石田純治、深水昭吉
  • Organizer: 第40回 日本妊娠高血圧学会
• [Presentation] 心腎連関病態モデルマウスの確立と解析 (2019)
  • Author(s): 野口 和之、石田 純治、室町 直人、金 俊達、加香 孝一郎、山縣 邦弘、深水 昭吉
  • Organizer: 第62回 日本腎臓学会
• [Presentation] 妊娠における胎仔サイズの解析 (2019)
  • Author(s): 石田 純治、深水 昭吉
  • Organizer: サイズ生物学ワークショップ2019
• [Presentation] α1A-adrenergic receptor suppresses cardiac hypertrophy in pregnancy-associated hypertensive mice (2018)
  • Author(s): Chulwon Kwon, Junji Ishida, Akiyoshi Fukamizu
  • Organizer: The 2nd JCS Council Forum on Basic Cardiovascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Gene Expression Landscape of Heart Failure Mice model caused by Cardiac Specific PRMT1 Deficiency (2018)
  • Author(s): Weizhe Lu, Kazuya Murata, Hayase Mizukami, Jun-Dal Kim , Junji Ishida, Akiyoshi Fukamizu
  • Organizer: The 2nd JCS Council Forum on Basic Cardiovascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 遺伝子発現プロファイリングによる妊娠高血圧胎仔IUGR病態の理解 (2018)
  • Author(s): 石田 純治、中島 実咲、金 俊達、陸 偉哲、深水 昭吉
  • Organizer: 第39回 日本妊娠高血圧学会
• [Presentation] ヒスタミンH3受容体アゴニストによる心腎病態への抗炎症プログラミング (2018)
  • Author(s): 石田 純治、野口 和之、水上 早瀬、陸 偉哲、権 哲源、加香 孝一郎、金 俊達、山縣 邦弘、深水 昭吉
  • Organizer: 第22回 日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] PRMT1のスプライシング制御が代謝に与える影響 (2018)
  • Author(s): 水上 早瀬、金 俊逹、中島 実咲、石田 純治、深水 昭吉
  • Organizer: 第12回 炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
• [Presentation] マウスモデルを活用した妊娠時疾患のメカニズム研究 (2017)
  • Author(s): 石田 純治、深水 昭吉
  • Organizer: 第53回 高血圧関連疾患モデル学会
  • Invited
• [Presentation] ヒスタミンH3アゴニストによる心腎病態への抗炎症プログラミング (2017)
  • Author(s): 石田 純治、野口 和之、金 俊達、水上 早瀬、陸 偉哲、権 哲源、加香 孝一郎、石丸 友博、川崎 祥平、山縣 邦弘、深水 昭吉
  • Organizer: 第90回 日本生化学会
• [Presentation] A Global Characterization of Transcription and Translation in Cardiac PRMT1-deficient Mice by RNA-Seq and Ribosome Profiling (2017)
  • Author(s): Weizhe Lu, Kazuya Murata, Jundal Kim, Junji Ishida, Akiyoshi Fukamizu
  • Organizer: 第90回 日本生化学会
• [Presentation] 妊娠高血圧病態である母体溶血に対する薬剤効果の検討 (2017)
  • Author(s): 中島実咲、謝玉瑩、石田純治、深水昭吉
  • Organizer: 第90回 日本生化学会
• [Presentation] PRMT1スプライスバリアント欠損が個体機能へ及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 水上 早瀬、金 俊達、石田 純治、深水 昭吉
  • Organizer: 第90回 日本生化学会
• [Presentation] APJとα１A-ARによる協調的血管収縮の解析 (2017)
  • Author(s): 権哲源、永野克将、石田純治、深水昭吉
  • Organizer: Molecular Cardiovascular Metabolic Conference 2017
• [Presentation] 妊娠高血圧マウスへの降圧剤投与による病態改善効果の検討 (2017)
  • Author(s): 中島美咲、謝玉瑩、石田純治、深水昭吉
  • Organizer: 平成29年度 生化学会関東支部例会
• [Presentation] Ribosome Profiling for the Analysis of Translation in Cardiac PRMT1-Deficient Mice (2017)
  • Author(s): Weizhe LU, Kazuya MURATA, Jun-Dal KIM, Junji ISHIDA, Akiyoshi FUKAMIZU
  • Organizer: 平成29年度 生化学会関東支部例会