Targeting novel bromodomain protein in colorectal cancer

• Project/Area Number: 17K07214
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Yamaguchi Kiyoshi 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50466843)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古川 洋一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 大腸がん / 分子標的治療 / エピジェネティクス / ブロモドメイン / 遺伝子発現 / 遺伝子発現制御 / ゲノム

Outline of Final Research Achievements

Our recent studies have disclosed that BRD8, a member of bromodomain family proteins, is accumulated in cancer cells, and that BRD8 plays a role in transcriptional events. However, the fundamental function of its bromodomain is largely unknown. In this study, we found that BRD8 interacts with histone protein(s) in cells, and their interactions are insensitive to the BET (bromodomains and extra-terminal domain) inhibitor which targets a bromodomain in BRD4. In addition, we generated BRD8-knockout colorectal cancer cells using CRISPR-Cas9 system, and examined in vitro spheroid formation of the cells. The spheroid formation was significantly suppressed by the knockout of BRD8. Our data suggest that BRD8 might be a novel therapeutic target for colorectal cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アセチル化修飾を受けたタンパク質を認識するブロモドメインは、有望な創薬（druggable）ターゲットである。BRD8はアミノ酸配列の違いから、創薬開発が進んでいるBETファミリー(BRD2、BRD3、BRD4およびBRDT)のブロモドメインとは区別され、その生物学的な役割は不明な点が多かった。これまでの我々の研究成果は、がんの発生や進展におけるBRD8の関与を裏付けるものであり、今後、BRD8のエピジェネティック情報認識機能や転写調節機能を標的（阻害）とする新しい抗がん剤開発への展開が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Discovery of chemical probes that suppress Wnt/β-catenin signaling through high-throughput screening. (2020)
  • Author(s): Yamaguchi K, Nagatoishi S, Tsumoto K, Furukawa Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 111 Issue: 3 Pages: 783-794
  • DOI: 10.1111/cas.14297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of an MSI-positive colon tumor with aberrant DNA methylation in a PPAP patient (2019)
  • Author(s): Yamaguchi K, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Komura M, Hatakeyama S, Noguchi R, Takane K, Ikenoue T, Gohda Y, Yano H, Miyano S, Furukawa Y
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 64(8) Issue: 8 Pages: 729-740
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0611-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-apoptotic effect by the suppression of IRF1 as a downstream of Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer cells (2019)
  • Author(s): Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Takane K, Shinozaki M, Tsurita G, Yano H, Furukawa Y
  • Journal Title: Oncogene Volume: 38(32) Issue: 32 Pages: 6051-6064
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0856-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Importance of Gastric Cancer for the Diagnosis and Surveillance of Japanese Lynch Syndrome Patients (2019)
  • Author(s): Ikenoue T, Arai M, Ishioka C, Iwama T, Kaneko S, Matsubara N, Moriya Y, Nomizu T, Sugano K, Tamura K, Tomita N, Yoshida T, Sugihara K, Naruse H, Yamaguchi K, Nojima M, Nakamura Y, Furukawa Y; Japanese society for cancer of the colon and rectum (JSCCR)
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 64 Issue: 12 Pages: 1187-1194
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0674-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. (2018)
  • Author(s): Johmura Y, Maeda I, Suzuki N, Wu W, Goda A,Morita M, Yamaguchi K, Yamamoto M, Nagasawa S, Kojima Y, Tsugawa K, Inoue N, Miyoshi Y, Osako T Akiyama F, Maruyama R, Inoue JI, Fukukawa Y, Ohta T, Nkanishi M.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 128 Issue: 12 Pages: 5603-5619
  • DOI: 10.1172/jci121679
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of liquid-based genetic diagnosis of endometrial cancer. (2018)
  • Author(s): Matsuura M, Yamaguchi K, Tamate M, Satohisa S, Teramoto M, Iwasaki M, Sugita S, Hasegawa T, Koubo R, Takane K, Ikenoue T, Furukawa Y, Saito T.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 109 Issue: 12 Pages: 4025-4032
  • DOI: 10.1111/cas.13819
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of tankyrase activity by a catalytic domain dimer interface (2018)
  • Author(s): Fan Chen、Yarravarapu Nageswari、Chen Hua、Kulak Ozlem、Dasari Pranathi、Herbert Jeremiah、Yamaguchi Kiyoshi、Lum Lawrence、Zhang Xuewu
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 503 Issue: 3 Pages: 1780-1785
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.07.113
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EGF Receptor and mTORC1 Are Novel Therapeutic Targets in Nonseminomatous Germ Cell Tumors (2018)
  • Author(s): Chen Kenneth S.、Fustino Nicholas J.、Shukla Abhay A.、Stroup Emily K.、Budhipramono Albert、Ateek Christina、Stuart Sarai H.、Yamaguchi Kiyoshi、Kapur Payal、Frazier A. Lindsay、Lum Lawrence、Looijenga Leendert H.J.、Laetsch Theodore W.、Rakheja Dinesh、Amatruda James F.
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 17 Issue: 5 Pages: 1079-1089
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0137
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Establishment and analysis of a novel mouse line carrying a conditional knockin allele of a cancer-specific FBXW7 mutation. (2018)
  • Author(s): Ikenoue T, Terakado Y, Zhu C, Liu X, Ohsugi T, Matsubara D, Fujii T, Kakuta S,Kubo S, Shibata T, Yamaguchi K, Iwakura Y, Furukawa Y.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 8 Issue: 1 Pages: 2021-2021
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19769-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Decreased expression of interferon-induced protein 2 (IFIT2) by Wnt/β-catenin signaling confers anti-apoptotic properties to colorectal cancer cells. (2017)
  • Author(s): Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Furukawa Y.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Issue: 59 Pages: 100176-100186
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22122
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Requirement of glycosylation machinery in TLR responses revealed by CRISPR/Cas9 screening (2017)
  • Author(s): Sato Ryota、Shibata Takuma、Tanaka Yu、Kato Chiharu、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Shimizu Eigo、Yamaguchi Rui、Imoto Seiya、Miyano Satoru、Miyake Kensuke
  • Journal Title: International Immunology Volume: 29 Issue: 8 Pages: 347-355
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx044
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bidirectional reporter assay using HAL promoter and TOPFLASH improves specificity in high-throughput screening of Wnt inhibitors. (2017)
  • Author(s): Yamaguchi K, Zhu C, Ohsugi T, Yamaguchi Y, Ikenoue T, Furukawa Y.
  • Journal Title: Biotechnology and Bioengineering Volume: 114 Issue: 12 Pages: 2868-2882
  • DOI: 10.1002/bit.26394
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic alterations in Japanese extrahepatic biliary tract cancer. (2017)
  • Author(s): Noguchi R, Yamaguchi K, Ikenoue T, Terakado Y, Ohta Y, Yamashita N, Kainuma O, Yokoi S, Maru Y, Nagase H, Furukawa Y.
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 14 Issue: 1 Pages: 877-884
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6224
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Altered expression of microRNAs in patients with pouchitis after restorative proctocolectomy (2017)
  • Author(s): Inoue Emi、Hata Keisuke、Kimura Hideaki、Yamaguchi Kiyoshi、Nojima Masanori、Endo Itaru、Shinozaki Masaru
  • Journal Title: Surgery Today Volume: 47 Issue: 12 Pages: 1484-1491
  • DOI: 10.1007/s00595-017-1550-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FERM domain-containing protein 5 (FRMD5) as a novel target of β-catenin/TCF7L2 complex. (2017)
  • Author(s): Zhu C, Yamaguchi K, Osugi T, Terakado Y, Noguchi R, Ikenoue T, Furukawa Y
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 印刷中 Issue: 4 Pages: 612-619
  • DOI: 10.1111/cas.13174
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ロングリードシーケンスによるリンチ症候群患者のミスマッチ修復遺伝子の構造異常の解析 (2019)
  • Author(s): 山口 貴世志、笠島 理加、清水 英悟、高根 希世子、池上 恒雄、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、古川 洋一
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Wntシグナル経路の新規標的遺伝子odontogenic ameloblast associated (ODAM)の同定 (2019)
  • Author(s): 堀江 千晶、山口 貴世志、高根 希世子、池上 恒雄、古川 洋一
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 子宮体がんスクリーニングにおける子宮内膜液状化細胞診検体を用いた遺伝子解析の有用性 (2019)
  • Author(s): 池上 恒雄、松浦 基樹、高根 希世子、山口 貴世志、齋藤 豪、古川 洋一
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] CRISPR/Cas9システムを用いたトリプルネガティブ乳癌におけるEMT/MET可塑性制御機構の解析 (2019)
  • Author(s): 山本 瑞生、山口 貴世志、古川 洋一、井上 純一郎
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 麻疹ウイルス受容体PVRL4はがん細胞においてBACH1により調節される (2019)
  • Author(s): 高根 希世子、山口 貴世志、池上 恒雄、藤幸 知子、米田 美佐子、甲斐 知惠子、古川 洋一
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 大腸癌においてWnt /β-カテニンシグナルはインターフェロン制御因子1（IRF1）を制御する (2019)
  • Author(s): 大杉 友之、山口 貴世志、池上 恒雄、高根 希世子、篠崎 大、矢野 秀朗、釣田 義一郎、古川 洋一
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Kras活性化とPten欠損に起因するマウス肝内胆管癌における細胞内シグナルの検討 (2019)
  • Author(s): 劉 洵、池上 恒雄、寺門 侑美、高根 希世子、山口 貴世志、古川 洋一
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] CRISPR/Cas9システムを用いたトリプルネガティブ乳癌におけるEMT/MET可塑性制御機構の解析 (2019)
  • Author(s): 山本 瑞生、山口 貴世志、古川 洋一、井上 純一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] The CRISPR/Cas9-mediated gene knockout screening to analyze EMT-MET plasticity in triple-negative breast cancer (2019)
  • Author(s): Mizuki Yamamoto、Kiyoshi Yamaguchi、Yoichi Furukawa、Jun-ichiro Inoue
  • Organizer: Cell Symposia: Hallmarks of Cancer
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Wnt/β-catenin signaling controls interferon regulatory factor 1 (IRF1) in colorectal cancer cells (2019)
  • Author(s): Kiyoshi Yamaguchi、Tomoyuki Ohsugi、Kiyoko Takane、Tsuneo Ikenoue、Yoichi Furukawa
  • Organizer: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Wntシグナルを抑制する物質探索のための新たなスクリーニング戦略 (2018)
  • Author(s): 山口 貴世志、古川 洋一
  • Organizer: 第9回スクリーニング学研究会
• [Presentation] Molecular features of colorectal cancer in patient with polymerase proofreading-associated polyposis (PPAP) (2018)
  • Author(s): Kiyoshi Yamaguchi、Eigo Shimizu、Seira Hatakeyama、Rei Noguchi、Tsuneo Ikenoue、Rui Yamaguchi、Seiya Imoto、Satoru Miyano、Yoichi Furukawa
  • Organizer: The Joint Symposium of the 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences and the 28th Hot Spring Harbor International Symposium 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Accurate and Robust Base-calling for Nanopore Raw Reads with Variation of Species Exploiting Neural Machine Translation Model (2018)
  • Author(s): Hiroki Konishi、Rui Yamaguchi、Kiyoshi Yamaguchi、Yoichi Furukawa、Seiya Imoto
  • Organizer: The Joint Symposium of the 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences and the 28th Hot Spring Harbor International Symposium 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全ゲノム解析により同定されたポリメラーゼ校正関連ポリポーシスの発症に関わる新たなPOLE遺伝子変異 (2018)
  • Author(s): 山口 貴世志、清水 英悟、上村 光弘、山口 類、井元 清哉、池上 恒雄、宮野 悟、古川 洋一
  • Organizer: 日本人類遺伝学会 第63回大会
• [Presentation] ポリメラーゼ校正関連ポリポーシス患者由来の大腸腫瘍の遺伝子およびエピゲノム解析 (2018)
  • Author(s): 山口 貴世志、清水 英悟、池上 恒雄、高根 希世子、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、古川 洋一
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Kras活性化とPten不活化による状況依存的なマウス肝腫瘍の誘導 (2018)
  • Author(s): 池上 恒雄、寺門 侑美、劉 洵、高根 希世子、山口 貴世志、古川 洋一
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 新規FBXW7癌特異的変異条件的ノックインマウスの樹立と解析 (2018)
  • Author(s): 劉 洵、池上 恒雄、寺門 侑美、朱 赤、大杉 友之、松原 大祐、藤井 智明、角田 茂、久保 幸子、柴田 琢磨、山口 貴世志、岩倉 洋一郎、古川 洋一
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] FAP家系に発症した二卵性双胎肝芽腫 (2018)
  • Author(s): 西塚 哲、有末 篤弘、高根 希世子、山口 貴世志、朝倉 賀子、平井 大士、遠藤 幹也、水野 大、石田 和之、菅井 有、宮野 悟、古川 洋一
  • Organizer: 第6回日本家族性大腸腺腫症研究会学術集会
• [Presentation] 子宮内膜液状化細胞診検体による遺伝子解析研究 (2018)
  • Author(s): 松浦 基樹、玉手 雅人、郷久 晴朗、寺本 瑞絵、幸保 莉香、畠山 晴良、山口 貴世志、杉田 真太朗、池上 恒雄、岩雅 宏、長谷川 匡、古川 洋一、齋藤 豪
  • Organizer: 第59回日本臨床細胞学会春季大会
• [Presentation] Development of high-specific and sensitive reporter assays for the detection of Wnt/β-catenin signaling activity (2018)
  • Author(s): Kiyoshi Yamaguchi、Chi Zhu、Tomoyuki Ohsugi、Akari Saku、Tsuneo Ikenoue、Yoichi Furukawa
  • Organizer: American Association for Cancer Research 109th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Wnt阻害剤開発のための新たな化合物ライブラリスクリーニング戦略 (2017)
  • Author(s): 山口 貴世志、古川 洋一
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Kras変異とPten欠損に起因する肝内胆管癌発生進展におけるHes1の役割 (2017)
  • Author(s): 池上 恒雄、寺門 侑美、松原 大祐、山口 貴世志、古川 洋一
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Wntシグナルで制御される分子FRMD5の大腸がんでの発現と役割 (2017)
  • Author(s): 朱 赤、大杉 友之、寺門 侑美、野口 玲、池上 恒雄、山口 貴世志、古川 洋一
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 病態メカニズム解明のための腹膜偽粘液腫の遺伝子発現解析 (2017)
  • Author(s): 野口 玲、合田 良政、秀野 泰隆、山口 貴世志、池上 恒雄、猪狩 亨、大田 泰徳、矢野 秀朗、古川 洋一
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Wntシグナル経路は大腸がんにおいてインターフェロン誘導タンパク質を抑制する (2017)
  • Author(s): 大杉 友之、山口 貴世志、朱 赤、池上 恒雄、古川 洋一
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 腫瘍溶解性麻疹ウイルスレセプターPVRL4の発現調節機構の解明 (2017)
  • Author(s): 朔 あかり、山口 貴世志、池上 恒雄、藤幸 知子、米田 美佐子、秦 裕子、尾山 大明、甲斐 知惠子、古川 洋一
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 全ゲノム解析により見つかったFAP患者におけるAPC遺伝子の転写調節異常 (2017)
  • Author(s): 山口 貴世志、清水 英悟、上村 光弘、長山 聡、山口 類、井元 清哉、池上 恒雄、宮野 悟、古川 洋一
  • Organizer: 第5回日本家族性大腸腺腫症研究会学術集会
• [Presentation] Identification of FERM domain-containing protein 5 (FRMD5) as a novel target of β-catenin/TCF7L2 complex (2017)
  • Author(s): Yoichi Furukawa、Chi Zhu、Tomoyuki Ohsugi、Yumi Terakado、Rei Noguchi、Tsuneo Ikenoue、Kiyoshi Yamaguchi
  • Organizer: American Association for Cancer Research 108th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Wnt signaling induces anti-apoptotic effect in colorectal cancer cells through the suppression of IFITs (2017)
  • Author(s): Tomoyuki Ohsugi、Kiyoshi Yamaguchi、Chi Zhu、Tsuneo Ikenoue、Yoichi Furukawa
  • Organizer: American Association for Cancer Research 108th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東京大学医科学研究所 臨床ゲノム腫瘍学分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/furukawa/