Dysregulation of gene expression regulated by poly(A) tail length causes lethal hepatitis and lipodystrophy

• Project/Area Number: 17K07292
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Molecular biology
• Research Institution: Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University
• Principal Investigator: 高橋 明格 沖縄科学技術大学院大学, 細胞シグナルユニット, 研究員 (90637589)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: poly(A)鎖 / 脱アデニル化 / CCR4-NOT複合体 / mRNA分解 / 転写 / 肝炎 / 脂肪委縮症 / 翻訳 / Poly(A)鎖 / 致死性肝炎 / 脂肪萎縮症

Outline of Annual Research Achievements

Poly(A)尾部はmRNAの3’末端に付加されるアデノシンの連続配列であり、その長さはmRNAの安定性や翻訳効率制御に重要であるが、詳細な遺伝子発現の制御機構、疾患との関連性は未解明な点が多い。本研究では、poly(A)鎖の長さがmRNAの安定性と発現量、さらには転写を制御する分子基盤の包括的な解明と、その生理的意義の解明を目的とした。そのため、poly(A)鎖短縮酵素CCR4-NOT複合体の足場蛋白質であるCnot1遺伝子の欠損肝臓、ならびに、脂肪組織をpoly(A)鎖の長さの制御が破綻したモデルとして用いた。そして、Cnot1欠損肝臓・脂肪組織における、mRNAの発現量、安定性、転写の変化をRNA-seqにより網羅的に解析した。この結果、Cnot1欠損肝臓では、通常状態で、低～中程度発現する細胞死、炎症、転写に関わる遺伝子群のmRNAでは安定化と転写活性化がみられ、発現量も増加していた。一方、通常状態で、高発現する代謝関連遺伝子群でも、mRNAの安定化は見られたが、転写の減少が確認され、発現量は低下していた。これら発現変動は、①細胞死、炎症に関連する正の転写因子のmRNA安定化による発現上昇、②細胞死、炎症関連遺伝子のmRNA安定化ならびに転写活性化による顕著な発現上昇、③プロモーター上のRNAポリメラーゼの減少による転写の不活化による代謝関連遺伝子の発現減少により誘導されていた。そして、これら遺伝子の発現変化は、致死性肝炎を誘導した。Cnot1欠損脂肪組織でも、詳細な分子機序は明らかではないが、同様の遺伝子発現変動が見られ、脂肪萎縮症を呈していた。以上より、肝臓ならびに脂肪組織において、mRNA安定性ならびに転写を適切に制御し、これら組織の恒常性を維持するためには、細胞内のmRNAのpoly(A)鎖の長さを適切に保つことが必須であることを示した。

Research Products

• [Journal Article] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function (2018)
  • Author(s): Yamaguchi Tomokazu et al
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 11 Issue: 516 Pages: 3638-3638
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan3638
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Deadenylation suppresses cell death and immune genes to maintain liver homeostasis (2018)
  • Author(s): Akinori Takahashi, Shohei Takaoka, Haytham M.A Mohamed, Tomokazu Yamaguchi, Keiji Kuba, Tadashi Yamamoto
  • Organizer: RNA 2018, The 23rd Annual Meeting of the RNA Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Deadenylation-dependent mRNA decay is required for liver homeostasis thorough suppression of cell death and inflammatory genes (2018)
  • Author(s): Akinori Takahashi, Shohei Takaoka, Tomokazu Yamaguchi, Haytham Mohamed Aly Mohamed, Keiji Kuba, and Tadashi Yamamoto
  • Organizer: Joint Annual Meeting of 51st JSDB and 70th JSCB
• [Presentation] 肝臓内における脱アデニル化依存的なmRNA分解を介した遺伝子発現制御機構 (2018)
  • Author(s): 高橋明格、高岡翔平、Hytham Mohamad、山口智和、久場敬司、山本雅
  • Organizer: 第20回 日本RNA学会年会
• [Presentation] Deadenylation represses mRNA stability and transcription of cell death and inflammatory genes to suppress lethal hepatitis (2018)
  • Author(s): Akinori Takahashi, Shohei Takaoka, Tomokazu Yamaguchi, Haytham Mohamed Aly Mohamed, Keiji Kuba, and Tadashi Yamamoto
  • Organizer: 第41回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] ストレス応答におけるCnot 複合体によるmRNA 分解の役割 (2018)
  • Author(s): 鈴木 亨、星名実幸、西島さおり、星名直祐、高橋明格、山本 雅
  • Organizer: 第20回 日本RNA学会年会
• [Presentation] Atg7 依存性細胞死を阻害するCCR4-NOT 脱アデニル化酵素複合体の 心機能制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 山口智和、鈴木 享、佐藤輝紀、高橋明格、山本 雅、 今井 由美子、久場敬司
  • Organizer: 第20回 日本RNA学会年会
• [Presentation] ストレス応答におけるCnot複合体によるmRNA分解の役割 (2018)
  • Author(s): 西島 さおり、鈴木 亨、星名 実幸、星名 直祐 、高橋 明格、山本 雅
  • Organizer: 第41回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] microRNAによる遺伝発現抑制過程における CCR-NOT脱アデニル化複合体の機能解析 (2018)
  • Author(s): 坂村 由梨佳、友廣 拓生、大塚 衆志、船上 仁範 、深尾 亜喜良、高橋 明格、鈴木 亨、山本 雅、藤原 俊伸
  • Organizer: 第41回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] 脱アデニル化によるmRNA分解速度と合成活性の調節機構 (2017)
  • Author(s): 高橋明格、高岡翔平、山口智和、久場敬司、山本雅
  • Organizer: 第19回 日本RNA学会年会
• [Presentation] 肝臓発生時の周産期から成熟期における遺伝子発現に果たすmRNA分解の役割 (2017)
  • Author(s): 鈴木亨、菊口千智、西島さおり、高橋明格、山本雅
  • Organizer: 第19回 日本RNA学会年会
• [Presentation] CNOT1 regulation of eukaryotic circadian clock through post-transcriptional mechanisms (2017)
  • Author(s): Haytham M.A Mohamed, Akinori Takahashi, Tadashi Yamamoto
  • Organizer: 第19回 日本RNA学会年会
• [Presentation] mRNA分解を介した肥満症制御機構の解明 (2017)
  • Author(s): 高橋明格、山本雅
  • Organizer: 第10回Symphony
  • Invited
• [Presentation] 肥満症制御におけるmRNA分解の意義 (2017)
  • Author(s): 高橋明格、山本雅
  • Organizer: 第３８回 肥満学会年会
• [Presentation] mRNA分解を介した肥満遺伝子の発現誘導メカニズム (2017)
  • Author(s): 高橋明格、松木泰子、Haytham Mohamed M.A.、稲田利文、山本雅
  • Organizer: 第４０回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] CNOT1 elongates circadian period through post-transcriptional regulation of Per2 and BMAL1 (2017)
  • Author(s): Haytham Mohamed M.A., Akinori Takahashi, Hitoshi Okamura, Tadashi Yamamoto
  • Organizer: 第４０回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] 5'-3'エキソリボヌクレアーゼXRN1 はDYRK1Aと結合し、リン酸化状態に応じて核局在を調節する (2017)
  • Author(s): 高岡 翔平、高橋 明格、山本 雅
  • Organizer: 第４０回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] The role of the catalytic subunits of CCR4-NOT complex in mRNA deadenylation and cell viability (2017)
  • Author(s): Dina Mostafa, Akinori Takahashi, Taku Kureha,Toru Suzuki,Tadashi Yamamoto
  • Organizer: 第４０回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] Investigating physiological and stress-related Tob protein functions in the brain (2017)
  • Author(s): Mohieldin Youssef, Hiroki Hamada, Akinori Takahashi,Tadashi Yamamoto
  • Organizer: 第４０回 日本分子生物学会年会