Analysis of steatosis-related preneoplastic liver lesion using markers for autophagy

• Project/Area Number: 17K08075
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Veterinary medical science
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture and Technology
• Principal Investigator: YOSHIDA TOSHINORI 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (80726456)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2017: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 非アルコール性脂肪肝 / オートファジー / 肝前がん病変 / 高脂肪飼料 / 糖尿病 / LC3 / p62 / GST-P / 脂肪肝 / ラット / 病理学 / 癌 / 脂質 / 細胞・組織 / 前がん病変 / 酸化ストレス

Outline of Final Research Achievements

We developed a steatosis-related hepatocarcinogenesis model based on a 8-week medium-term liver assay in high fat diet-fed rats and a diabetes/steatosis-related hepatocarcinogenesis model based on high fat diet-fed, streptozotocin-treated rats. Autophagy markers LC3 and p62 expressed in precancerous liver lesions, and alterations in expression balance of both parameters indicate the course of autophagy process (flux). The precancerous liver lesions might be enhanced by late step inhibition of autophagy and are suppressed by induction of autophagy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）はメタボリックシンドロームに含まれ、過食、運動不足など現在のストレス社会に生きる現代人の健康を脅かす重要な疾患のひとつである。その罹患者は国内外で増加しつつあり、また、一部の患者に非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）から、線維化を経て、肝がんを発症することが危惧されている点から、その防御対策が可及的速やかに実施されなければならない。本研究課題によりそのモデルが構築され、オートファジーの制御が治療の一旦を担うことが示され、NAFLD/NASH関連肝発がんの治療戦略を考える上で大きく貢献した。

Research Products

• [Journal Article] Immunohistochemical expression of autophagosome markers LC3 and p62 in preneoplastic liver foci in high fat diet-fed rats (2019)
  • Author(s): ①Masuda S, Mizukami S, Eguchi A, Ichikawa R, Nakamura M, Nakamura K, Okada R, Tanaka T, Shibutani M, and Yoshida T.
  • Journal Title: The Journal of Toxicological Sciences Volume: 44 Issue: 8 Pages: 565-574
  • DOI: 10.2131/jts.44.565
  • NAID: 130007687321
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Expression of slelective autophagy markers in preneoplastic liver foci in high fat diet-fed, streptozotocin-treated rats (2020)
  • Author(s): Ryo Ichikawa, Makoto Shibutani, Toshinori Yoshida
  • Organizer: Society of Toxicology 59th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ストレプトゾトシンおよび高脂肪食を用いた糖尿病・脂肪肝関連初期発がんモデルラットの肝前がん病変におけるオートファジー関与の検討 (2019)
  • Author(s): 市川諒、中原惇太、増田湊介、中村和樹、伊藤優子、渋谷淳、吉田敏則
  • Organizer: 第46回日本毒性学会
• [Presentation] 糖尿病・脂肪肝関連初期発がんモデルラットの肝前がん病変におけるオートファジー誘導剤カルバマゼピン投与の影響 (2019)
  • Author(s): 市川諒、中原惇太、増田湊介、中村和樹、伊藤優子、渋谷淳、吉田敏則
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] ラット脂肪肝モデルを用いた抗原虫薬・抗菌薬Metronidazoleの肝発がん促作用におけるオートファジーの関与 (2018)
  • Author(s): 江口あゆみ, 増田園子, 市川諒, 中村美紗都,牧野絵美,大塚亮一, 高橋尚史、渋谷 淳, 吉田 敏則
  • Organizer: 第161回日本獣医学会学術集会（つくば）
• [Presentation] ラットの脂肪肝発がんモデルにおけるクロロキンおよびアミオダロンによるオートファジーの関与の検討 (2018)
  • Author(s): 増田園子, 江口あゆみ, 中村美紗都, 岡田玲奈, 田中貴張, 中村和樹, 渋谷淳, 吉田敏則
  • Organizer: 第45回日本毒性学会学術年会（大阪）
• [Presentation] ラットの脂肪肝モデルにおけるNOX阻害剤アポシニンによるオートファジーの関与の検討 (2018)
  • Author(s): ②増田園子、江口あゆみ、中村美紗都、岡田玲奈、田中貴張、中村和樹、渋谷淳、吉田敏則
  • Organizer: 第5回日本獣医病理学専門家協会学術集会
• [Presentation] ラット脂肪肝モデルを用いた抗原虫薬metronidazoleの肝発がん促進作用 (2017)
  • Author(s): ①江口あゆみ、中村美紗都、猪鼻真理、村山宗理、水上さやか、牧野絵美、大塚亮一、林新茂、渋谷淳、吉田敏則
  • Organizer: 第44回日本毒性学会