Syntheses of biologically active natural products exploiting a novel method for generation of isobenzofurans

• Project/Area Number: 17K08215
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: NAKAMURA SEIICHI 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (90261320)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: フタラン / 酸化 / イソベンゾフラン / Diels－Alder反応 / ヒドロフェナントレン骨格 / モルヒネ / 形式合成 / 光学活性体 / 不斉合成 / アリル化 / ロンガニン / 付加環化 / ハスバナンアルカロイド / 酸化/付加環化連続反応 / 酸素架橋環 / フタラン誘導体 / モルヒナンアルカロイド / 形式全合成 / 薬学 / 有機化学 / 合成化学 / 生理活性

Outline of Final Research Achievements

We have developed a method for construction of the hydrophenanthrene skeleton by exploiting an intramolecular Diels－Alder reaction of isobenzofurans generated oxidatively from phthalan derivatives having a multiple bond at a suitable position. The cycloaddition reaction in our system was found to be reversible. After considerable experimentation with regard to the functionalization of oxabridged cycloadducts, regioselective allylation was realized upon activation with a Lewis acid, culminating in the formal total synthesis of morphine.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

イソベンゾフランは古くから知られる化合物群であるが、その利用は限定されていた。新たな発生法および利用法を提示することで、同化合物群の化学の発展に貢献するものと考えられる。また、ヒドロフェナントレン骨格は、モルヒナン類やハスバナン類などのアルカロイドに限らず、一部のステロイドやテルペノイドなどにも含まれる。基質が容易に調製でき、簡便な操作で反応を行うことができることから、本研究で開発した連続反応は同群の生物活性化合物を合成する際に威力を発揮することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Total Syntheses of Marrubiin and Related Labdane Diterpene Lactones (2020)
  • Author(s): Sakagami, Y.; Kondo, N.; Sawayama, Y.; Yamakoshi, H.; Nakamura, S.
  • Journal Title: Molecules Volume: 25 Issue: 7 Pages: 1610-1610
  • DOI: 10.3390/molecules25071610
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Second-Generation Synthesis of a Chiral Building Block for Oxygenated Terpenoids via a Ring-Contractive Coupling with a Secondary Alcohol (2019)
  • Author(s): Saito, S.; Yamakoshi, H.; Nakamura, S.
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 99 Issue: 2 Pages: 1086-1094
  • DOI: 10.3987/com-18-s(f)74
  • Peer Reviewed
• [Presentation] フタラン誘導体の酸化/付加環化反応を経る(±)-モルヒネの形式合成 (2020)
  • Author(s): 陰未来，梁宇源，山越博幸，中村精一
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] フタラン誘導体の酸化/付加環化連続反応の開発と(±)-モルヒネの形式合成への応用 (2019)
  • Author(s): 陰未来，髙田峰辰，梁宇源，山越博幸，中村精一
  • Organizer: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Formal Synthesis of (±)-Morphine via Tandem Oxidation/Cycloaddition Sequence (2019)
  • Author(s): Mirai Kage, Yu Yuan Liang, Hiroyuki Yamakoshi, Seiichi Nakamura
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] イソベンゾフランの酸化的発生法を基盤とする連続反応の開発 －分子間付加環化反応への展開－ (2018)
  • Author(s): 中津川瑛美
  • Organizer: 第64回日本薬学会東海支部総会・大会
• [Presentation] フタラン誘導体の酸化/付加環化連続反応を鍵とするモルヒネの合成研究 (2018)
  • Author(s): 山越博幸
  • Organizer: 第60回天然有機化合物討論会
• [Presentation] 酸素架橋環の構築と開環を鍵とするモルヒネの合成研究 (2018)
  • Author(s): 山越博幸
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会 2018
• [Presentation] イソベンゾフランを中間体とする酸化/分子間付加環化連続反応の開発 (2018)
  • Author(s): 中津川瑛美
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] フタラン誘導体を用いる酸化/分子間Diels－Alder連続反応の開発 (2018)
  • Author(s): 中津川瑛美
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 新規イソベンゾフラン合成法を活用する連続型反応の開発 (2017)
  • Author(s): 陰 未来
  • Organizer: 第48回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
• [Book] 月刊ファインケミカル (2020)
  • Author(s): 山越博幸，中村精一
  • Total Pages: 7
  • Publisher: シーエムシー出版