| Project/Area Number |
17K08227
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Chemical pharmacy
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
古源 寛 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (00515968)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 健一 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (30639282)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2018-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2017)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / L-755,807 / 立体選択的Darzens反応 / エポキシ-γ-ラクタム環 / 天然物合成 / 薬学 / 有機化学 / 天然物化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エポキシ-γ-ラクタム環を有する天然物L-755,807は、bradykinin B2受容体拮抗作用を有することから、アルツハイマー病発症の原因とされるアミロイドβタンパク質（Aβ）の凝集を抑えることが期待された。そこでこれらの天然物の持つ作用機序に注目し、アルツハイマー病治療薬として有望な化合物を創製することを計画した。L-755,807は側鎖の立体配置が不明であり、また環部の絶対構造も決定されていなかった。L-755,807の全合成に成功し、推定構造式の訂正をおこなった。更に、今回合成したL-755,807および三種の環部異性体が新たにAβタンパク質凝集阻害活性を有していることを新たに見出した。この原因タンパク質の凝集蓄積を阻害することが出来れば、ＡＤの根本的な治療薬となる可能性が期待される。構造活性相関研究の一環として、まず側鎖部のみをカルボン酸として合成し、そのAβタンパク質凝集阻害活性を測定したところ、弱いながらもAβタンパク質凝集阻害活性を有していることが判明した。また、これらの天然物の構造に特徴的なγ-ラクタム環を有する天然物L-755,807をリードとした各種誘導体を合成し、Aβタンパク質凝集阻害活性作用の構造活性相関研究へと展開することにより有用なアルツハイマー病治療薬の開発に結びつけることができると考えている。また、L-755,807の環部合成において新規立体選択的Darzens反応を開発し、その一般性を検討した結果、本反応が極めて高いジアステレオ選択性を示すことを明らかにした。本反応を用いてL-755,807に含まれるエポキシ-γ-ラクタム環の効率的汎用合成法を確立すると同時に、同様なラクタム環部を有する天然物、rubrobramide、berkeleamide D、およびtalaramide Aの効率的全合成を達成した。
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