The regulatory mechanism of Reelin and its importance in neuropsychiatric disorders

• Project/Area Number: 17K08281
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: Kohno Takao 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (70581742)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 樹状突起 / 神経細胞移動 / 脳 / プロテオリシス / 大脳皮質 / プロテアーゼ / リーリン / 脳・神経 / 細胞・組織 / 脳神経疾患

Outline of Final Research Achievements

Reelin is an essential molecule for the formation of cerebral layered structures, and its hypofunction is involved in the onset of Alzheimer's disease and schizophrenia. In this study, we identified a novel membrane protein that binds to Reelin and functions as a co-receptor for canonical Reelin receptors. Moreover, we found that the activity of Reelin is regulated by multiple proteases and its suppression may be a therapeutic target for Alzheimer's disease.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、脳の形成や機能制御に重要な役割をもつリーリンに着目して研究をおこない。リーリンの新たな機能制御機構とその脳における重要性が明らかになった。本研究で得られた知見は、精神神経疾患の治療法開発につながると期待される。

Research Products

• [Journal Article] Physiological significance of proteolytic processing of Reelin revealed by cleavage-resistant Reelin knock-in mice. (2020)
  • Author(s): Okugawa et al.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 10 Issue: 1 Pages: 4471-4471
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61380-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reducing ADAMTS-3 Inhibits Amyloid β Deposition in <i>App</i> Knock-in Mouse (2019)
  • Author(s): Yamakage Y, Tsuiji H, Kohno T, Ogino H, Saito T, Saido TC, Hattori M.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 42 Issue: 3 Pages: 354-356
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00899
  • NAID: 130007606923
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2019-03-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential binding of anti-Reelin monoclonal antibodies reveals the characteristics of Reelin protein under various conditions (2019)
  • Author(s): Ishii Keisuke、Kohno Takao、Hattori Mitsuharu
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 514 Issue: 3 Pages: 815-820
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.05.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 2 cleaves and inactivates Reelin in the postnatal cerebral cortex and hippocampus, but not in the cerebellum (2019)
  • Author(s): Yamakage Yuko、Kato Michinao、Hongo Aya、Ogino Himari、Ishii Keisuke、Ishizuka Takumi、Kamei Takana、Tsuiji Hitomi、Miyamoto Tomomi、Oishi Hisashi、Kohno Takao、Hattori Mitsuharu
  • Journal Title: Molecular and Cellular Neuroscience Volume: 100 Pages: 103401-103401
  • DOI: 10.1016/j.mcn.2019.103401
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Semaphorin 6A?Plexin A2/A4 Interactions with Radial Glia Regulate Migration Termination of Superficial Layer Cortical Neurons (2019)
  • Author(s): Hatanaka Yumiko、Kawasaki Takahiko、Abe Takaya、Shioi Go、Kohno Takao、Hattori Mitsuharu、Sakakibara Akira、Kawaguchi Yasuo、Hirata Tatsumi
  • Journal Title: iScience Volume: 21 Pages: 359-374
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.10.034
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression and Preparation of Recombinant Reelin and ADAMTS-3 Proteins (2019)
  • Author(s): Kohno Takao、Ogino Himari、Yamakage Yuko、Hattori Mitsuharu
  • Journal Title: Methods Mol. Biol. Volume: 2043 Pages: 93-104
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9698-8_8
  • ISBN: 9781493996971, 9781493996988
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Assay for Reelin-Cleaving Activity of ADAMTS and Detection of Reelin and Its Fragments in the Brain (2019)
  • Author(s): Ogino Himari、Yamakage Yuko、Yamashita Mihoshi B.、Kohno Takao、Hattori Mitsuharu
  • Journal Title: Methods Mol. Biol. Volume: 2043 Pages: 105-111
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9698-8_9
  • ISBN: 9781493996971, 9781493996988
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic and animal model analyses reveal the pathogenic role of a novel deletion of RELN in schizophrenia. (2018)
  • Author(s): Sobue A, Kushima I, Nagai T, Shan W, Kohno T, Aleksic B, Aoyama Y, Mori D, Arioka Y, Kawano N, Yamamoto M, Hattori M, Nabeshima T, Yamada K, Ozaki N.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 13046-13046
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31390-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reelin deficiency leads to aberrant lipid composition in mouse brain (2018)
  • Author(s): Mizukami T, Ikeda K, Shimanaka Y, Korogi K, Zhou C, Takase H, Tsuiji H, Kono N, Kohno T, Arai H, Arita M, Hattori M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 505 Issue: 1 Pages: 81
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.089
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulatory Mechanisms and Physiological Significance of Reelin Function (2017)
  • Author(s): Kohno T.
  • Journal Title: YAKUGAKU ZASSHI Volume: 137 Issue: 10 Pages: 1233-1240
  • DOI: 10.1248/yakushi.17-00127
  • NAID: 130006109879
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • Year and Date: 2017-10-01
• [Journal Article] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin (2017)
  • Author(s): Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 37 Issue: 12 Pages: 3181-3191
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3632-16.2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 分解抵抗型リーリンノックインマウスを用いた、海馬におけるリーリン分解の生理的意義の解明 (2020)
  • Author(s): 重信 奉文、奥川 英介、河野 孝夫、大石 久史、服部 光治
  • Organizer: 日本薬学会 第140回年会
• [Presentation] 生物発光イメージングを用いたリーリンの分泌機構の解明 (2020)
  • Author(s): 中尾 洋介、横川 慧、河野 孝夫、鈴木 崇弘、服部 光治
  • Organizer: 日本薬学会 第140回年会
• [Presentation] 分泌タンパク質リーリンによる海馬形成制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 石井 圭介、河野 孝夫、服部 光治
  • Organizer: 第83回日本生化学会中部支部例会
• [Presentation] Systematic analysis of brain pH and lactate levels in animal models: relationships and implications for behavioral outcomes (2019)
  • Author(s): Hideo Hagihara, Hirotaka Shoji, Takao Kohno, 他37名
  • Organizer: 21st Annual Meeting of the International Behavioural and Neural Genetics Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 分解抵抗型リーリン発現マウスにおける海馬層構造異常の原因解明 (2019)
  • Author(s): 重信 奉文、奥川 英介、河野 孝夫、大石 久史、服部 光治
  • Organizer: 第65回日本薬学会東海支部総会・大会
• [Presentation] RNA干渉法を利用した脳内リーリンシグナルを増強させる手法の開発 (2019)
  • Author(s): 常浦 祐未、北川 佳奈子、高瀬 冴子、澤幡 雅仁、伊藤 教道、河野 孝夫 、服部 光治、永井 拓、山田 清文
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学大会（Neuro2019）
• [Presentation] Reelinの前頭前皮質内投与がMK801誘発性行動障害およびc-Fos発現に与える影響 (2019)
  • Author(s): 澤幡 雅仁、浅野 裕樹、常浦 祐未、永井 拓、河野 孝夫、鍋島 俊隆、服部 光治、山田 清文
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学大会（Neuro2019）
• [Presentation] 海馬形成における分泌タンパク質リーリンの機能解明 (2019)
  • Author(s): 石井 圭介、河野 孝夫、服部 光治
  • Organizer: 第18回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2019
• [Presentation] 神経細胞における特定の脂肪酸の生理的意義 (2019)
  • Author(s): 興梠 勝成、水上 智晴、河野 孝夫、服部 光治
  • Organizer: 第18回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2019
• [Presentation] 大脳皮質形成におけるリーリンの機能制御機構 (2019)
  • Author(s): 河野 孝夫、服部 光治
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] リーリンは発生後期における海馬形成を制御する (2019)
  • Author(s): 石井 圭介、河野 孝夫、服部 光治
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 神経細胞における特定の脂肪酸の生理的意義 (2019)
  • Author(s): 興梠 勝成、水上 智晴、河野 孝夫、服部 光治
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 分泌タンパク質リーリンの切断を担う酵素ADAMTS-3の構造解析に向けた精製及び安定化の検討 (2019)
  • Author(s): 森 由紀子、中尾 洋介、河野 孝夫、服部 光治
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] Reelin regulates the positioning of late-born neurons during hippocampal development (2019)
  • Author(s): Keisuke Ishii, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: Society for Neuroscience (SFN) 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 成熟マウスにおけるReelinの前頭前皮質内微量投与がMK801誘発性行動障害及びcFos発現に与える影響 (2019)
  • Author(s): 澤幡 雅仁、浅野 裕樹、永井 拓、河野 孝夫、鍋島 俊隆、服部 光治、山田 清文
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2019,2019,2019,,
• [Presentation] 成熟マウスの前頭前皮質におけるReelin シグナルの活性化がMK801 誘発性行動障害に与える影響 (2019)
  • Author(s): 澤幡 雅仁、浅野 裕樹、永井 拓、河野 孝夫、鍋島 俊隆、服部 光治、山田 清文
  • Organizer: 第136回 日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 神経細胞における特定の脂肪酸の意義 (2019)
  • Author(s): 興梠 勝成、水上 智晴、河野 孝夫、関 仁望、仁子 陽輔、服部 光治
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Reelin C-terminal region regulates hippocampal layer formation (2018)
  • Author(s): Keisuke Ishii, Takao Kohno, and Mitsuharu Hattori
  • Organizer: 22nd Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience
• [Presentation] Semaphorin 6A-Plexin A2/A4 signaling between neurons and radial glial cells is required for proper positioning of superficial layer neurons in the mouse cerebral cortex (2018)
  • Author(s): Yumiko Hatanaka, Takahiko Kawasaki, Takaya Abe, Go Shioi, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori, Akira Sakakibara, Yasuo Kawaguchi, Tatsumi Hirata
  • Organizer: 22nd Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience
• [Presentation] Microinjection of Reelin into the medial prefrontal cortex improves MK801-induced memory impairment (2018)
  • Author(s): Masahito Sawahata, Kanako Kitagawa, Yumi Tsuneura, Taku Nagai, Takao Kohno, Toshitaka Nabeshima, Mitsuharu Hattori, Kiyofumi Yamada
  • Organizer: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
• [Presentation] ADAMTS-2 mediates the specific cleavage of Reelin in the adult brain (2018)
  • Author(s): Yuko Yamakage, Michinao Kato, Aya Hongo, Himari Ogino, Takumi Ishizuka, Hitomi Tsuiji, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: 第41回 日本神経科学大会
• [Presentation] The interaction between Reelin and its novel binding protein is required for dendrite development of cortical upper-layer neurons. (2018)
  • Author(s): Takao Kohno, Makoto Makino, Keisuke Ishii, Yuki Hirota, Takao Honda, Kazunori Nakajima and Mitsuharu Hattori.
  • Organizer: 第41回 日本神経科学大会
• [Presentation] SemaphorinA6 on radial glial cell and PlexinA2/A4 on neuron are required for proper positioning of superficial layer neurons in the cerebral cortex (2018)
  • Author(s): Yumiko Hatanaka, Takahiko Kawasaki, Takaya Abe, Go Shioi, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori, Akira Sakakibara, Yasuo Kawaguchi, Tatsumi Hirata
  • Organizer: 第41回 日本神経科学大会
• [Presentation] リーリンシグナルがアルツハイマー病発症に与える影響 (2018)
  • Author(s): 大嶋智葉、山影祐子、河野孝夫、斎藤貴志、西道隆臣、赤津裕康、松川則之、服部光治
  • Organizer: 第17回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
• [Presentation] リーリンシグナルがアルツハイマー病発症に与える影響に関する解析 (2018)
  • Author(s): 大嶋智葉、山影祐子、河野孝夫、斎藤貴志、西道隆臣、服部光治
  • Organizer: 第91回 生化学会
• [Presentation] 神経細胞における特定の脂肪酸の生理的意義についての解析 (2018)
  • Author(s): 興梠勝成、水上智晴、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第91回 生化学会
• [Presentation] 海馬層形成における分泌タンパク質リーリンの機能解明 (2018)
  • Author(s): 石井圭介、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会２０１８
• [Presentation] 脳の構造と機能に重要なタンパク質リーリンの機能増強マウスの作製と解析 (2018)
  • Author(s): 奥川英介、荻野ひまり、重信奉文、河野孝夫、大石久史、服部光治
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会２０１８
• [Presentation] 精神神経疾患の治療を志向した、分解抵抗型リーリンノックインマウスの作製と解析 (2018)
  • Author(s): 奥川英介、荻野ひまり、重信奉文、河野孝夫、大石久史、服部光治
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Activity of Reelin is regulated by ADMATS metalloproteinases (2018)
  • Author(s): Himari Ogino, Takao Kohno, Yuko Yamakage, Michinao Kato, Eisuke Okugawa, Takumi Ishizuka, Hitomi Tsuiji, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: Gordon Research Conference, Extracellular Proteolysis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] リーリンと結合する新規分子の探索と生化学的解析 (2018)
  • Author(s): 牧野誠、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 精神神経疾患の治療を志向した、分解抵抗型リーリンノックインマウスの作製と解析 (2017)
  • Author(s): 奥川英介、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本生化学会中部支部会
• [Presentation] 脳機能に必須なタンパク質リーリンの新規結合分子に関する研究 (2017)
  • Author(s): 石井圭介、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第63回 薬学会東海支部会
• [Presentation] ADAMTS-3 Inactivates Reelin, an Important Regulator of Brain Development and Function (2017)
  • Author(s): Himari Ogino, Takao Kohno, Michinao Kato, Eisuke Okugawa, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: Gordon Research Conference, Matrix Metalloproteinase
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The functions of Reelin via a novel Reelin-binding protein. (2017)
  • Author(s): Takao Kohno, Hayata Yagyu, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: 第40回 日本神経科学大会
• [Presentation] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin (2017)
  • Author(s): Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Eisuke Okugawa, Tomoha Ohsima, Yuta Kondo, Kyoko Okumura, Takana Kamei, Tempei Sato, Hiroshi Asahara, Hitomi Tsuiji, Masaki Fukata, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: 第40回 日本神経科学大会
• [Presentation] 分泌タンパク質リーリンによる、新たな脂質組成制御機構 (2017)
  • Author(s): 水上智晴、周春雨、池田和貴、高瀬広嗣、河野孝夫、築地仁美、嶋中雄太、新井洋由、有田誠、服部光治
  • Organizer: 第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
• [Presentation] 生後脳におけるリーリン特異的分解に寄与する酵素の解明 (2017)
  • Author(s): 山影祐子、加藤路尚、荻野ひまり、石塚拓巳、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
• [Presentation] ADAMTS-3は大脳皮質と海馬におけるリーリン機能を負に制御する (2017)
  • Author(s): 荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、河野孝夫、築地仁美、服部光治
  • Organizer: 第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
• [Presentation] 精神神経疾患の治療を志向した、分解抵抗型リーリンノックインマウスの作製と解析 (2017)
  • Author(s): 奥川英介、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
• [Presentation] Regulation of Reelin function by specific proteolysis (2017)
  • Author(s): M. HATTORI, H. OGINO, E. OKUGAWA, Y. YAMAKAGE, T. KOHNO
  • Organizer: Society for Neuroscience (SFN)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Contribution of ADMATS family members to Reelin inactivation in the postnatal brain (2017)
  • Author(s): M. KATO, T. KOHNO, M. HATTORI
  • Organizer: Society for Neuroscience (SFN)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳機能改善を目指した、巨大分泌タンパク質リーリンの活性制御 (2017)
  • Author(s): 河野孝夫、服部光治
  • Organizer: ConBio2017
• [Presentation] To clarify how Reelin affects the lipid compositions of neurons (2017)
  • Author(s): Katsunari Korogi, Tomoharu Mizukami, Chunyu Zhou, Takao Kohno, Fumiyoshi Yamazaki, Katsuya Kabashima, Yuta Shimanaka, Kazutaka Ikeda, Hiroyuki Arai, Makoto Arita, Mitsutoshi Setou, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: ConBio2017