Analysis of the role of ceramide kinase in dyslipidemia and its application to drug discovery

• Project/Area Number: 17K08303
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pharmacology in pharmacy
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Nakamura Hiroyuki 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (20447311)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: セラミドキナーゼ / セラミド-1-リン酸 / 脂質代謝異常症 / グリア細胞 / 脱髄 / オートファジー

Outline of Final Research Achievements

The dyslipidemia focused in this study is an intractable disease in which cholesterol and sphingolipids accumulate in cells and cause central nervous system disorders (particularly, Purkinje cell loss). In this study, we analyzed the role of ceramide kinase in dyslipidemia using cell, mouse, disease-specific iPS cells. The results showed that inhibition of ceramide kinase suppressed the onset of dyslipidemia.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で着目している脂質代謝異常症は遺伝病であるため、根本的な治療には遺伝子治療が必要である。しかしながら、遺伝子治療の実用化は容易ではない。本研究により脂質蓄積症の病態発症機構の一端が明らかになり、さらに、セラミドキナーゼが創薬標的となることが明らかになった。今後、新規セラミドキナーゼ阻害剤を開発することで、本病態の革新的治療薬を創出できる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Accumulation of sphingomyelin in Niemann-Pick disease type C cells disrupts Rab9-dependent vesicular trafficking of cholesterol (2020)
  • Author(s): Wanikawa M, Nakamura H, Emori S, Hashimoto N, Murayama T
  • Journal Title: J Cell Physiol Volume: 235 Issue: 3 Pages: 2300-2309
  • DOI: 10.1002/jcp.29137
  • NAID: 130007811259
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibitory effects of ceramide kinase on Rac1 activation, lamellipodium formation, cell migration, and metastasis of A549 lung cancer cells (2020)
  • Author(s): Tomizawa S, Tamori M, Tanaka A, Utsumi N, Sato H, Hatakeyama H, Hisaka A, Kohama T, Yamagata K, Honda T, Nakamura H, Murayama T
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids Volume: 1865 Issue: 6 Pages: 158675-158675
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2020.158675
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Down-regulation of ceramide kinase via proteasome and lysosome pathways in PC12 cells by serum withdrawal: Its protection by nerve growth factor and role in exocytosis (2020)
  • Author(s): Hori M, Gokita M, Yasue M, Honda T, Kohama T, Mashimo M, Nakamura H, Murayama T
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Mol Cell Res Volume: in press Issue: 7 Pages: 118714-118714
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118714
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation and inhibition of ceramide kinase by protein kinase C-β: Their changes by serine residue mutations (2019)
  • Author(s): Takahashi H, Ashikawa H, Nakamura H, Murayama T
  • Journal Title: Cell Signal Volume: 54 Pages: 59-68
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2018.11.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Translocation and activation of sphingosine kinase 1 by ceramide-1-phosphate (2019)
  • Author(s): Nishino S, Yamashita H, Tamori M, Mashimo M, Yamagata K, Nakamura H, Murayama T
  • Journal Title: J Cell Biochem Volume: 120 Issue: 4 Pages: 5396-5408
  • DOI: 10.1002/jcb.27818
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Knockout of Ceramide Kinase Aggravates Pathological and Lethal Responses in Mice with Experimental Colitis (2018)
  • Author(s): Suzuki S, Tanaka A, Nakamura H, Murayama T
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 41 Issue: 5 Pages: 797-805
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00051
  • NAID: 130006730700
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2018-05-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of a new doubly-labeled fluorescent ceramide probe for monitoring the metabolism of sphingolipids in living cells (2018)
  • Author(s): Wang Y, Kasahara J, Yamagata K, Nakamura H, Murayama T, Suzuki N, Nishida A
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett Volume: 28 Issue: 19 Pages: 3222-3226
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.08.013
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cellular density-dependent increases in HIF-1α compete with c-Myc to down-regulate human EP4 receptor promoter activity through Sp-1-binding region (2018)
  • Author(s): Seira N, Yamagata K, Fukushima K, Araki Y, Kurata N, Yanagisawa N, Mashimo M, Nakamura H, Regan JW, Murayama T, Fujino H
  • Journal Title: Pharmacol Res Perspect Volume: 6 Issue: 6
  • DOI: 10.1002/prp2.441
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Antifibrotic effects of cyclosporine A on TGF-β1-treated lung fibroblasts and lungs from bleomycin-treated mice: role of hypoxia-inducible factor-1α (2017)
  • Author(s): Yamazaki R, Kasuya Y, Fujita T, Umezawa H, Yanagihara M, Nakamura H, Yoshino I, Tatsumi K, Murayama T
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 31 Issue: 8 Pages: 3359-3371
  • DOI: 10.1096/fj.201601357r
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lactosylceramide-Induced Phosphorylation Signaling to Group IVA Phospholipase A2 via Reactive Oxygen Species in Tumor Necrosis Factor-α-Treated Cells (2017)
  • Author(s): Nakamura H, Moriyama Y, Watanabe K, Tomizawa S, Yamazaki R, Takahashi H, Murayama T
  • Journal Title: J. Cell. Biochem. Volume: 118 Issue: 12 Pages: 4370-4382
  • DOI: 10.1002/jcb.26091
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型におけるセラミドキナーゼの関与と治療標的としての検討 (2020)
  • Author(s): 内海直也, 橋本直宏, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 記憶形成におけるセラミドキナーゼの関与 (2020)
  • Author(s): 穴田幸平, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型においてスフィンゴミエリンはRab9依存性の小胞輸送を抑制してコレステロール蓄積を誘導する (2020)
  • Author(s): 中村浩之, 鰐川雅裕, 江森俊介, 橋本直宏, 村山俊彦
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] チロシンキナーゼSrcによるグルコシルセラミド産生亢進機構 (2020)
  • Author(s): 本田拓也, 元吉海星, 笠原潤也, 山形一行, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Srcによるグルコシルセラミド合成酵素活性化機構の解明 (2019)
  • Author(s): 元吉 海星, 本田拓也, 笠原 潤也, 山形 一行, 中村 浩之, 村山 俊彦
  • Organizer: 第63回 日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型の病態解明と創薬標的の探索 (2019)
  • Author(s): 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2019
• [Presentation] 神経成長因子NGFを介したセラミドキナーゼによる神経伝達制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 安江 匡隆, 堀 真悠子, 五木田 緑, 本田 拓也, 中村 浩之, 村山 俊彦
  • Organizer: 第140回 日本薬理学会関東部会
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型の病態発症機構の解明 (2019)
  • Author(s): 中村浩之, 本田拓也, 村山俊彦
  • Organizer: 第18回生命科学研究会
• [Presentation] 特発性肺線維症におけるTGF-β1 シグナルの解明 (2019)
  • Author(s): 岩田 眞優, 本田 拓也, 中村 浩之, 村山 俊彦
  • Organizer: 第3回下総薬理学研究会
• [Presentation] HIF-1α and c-Myc oppositely regulate human EP4 receptor promoter activity in human colon cancer HCA-7 cells (2019)
  • Author(s): 山形 一行, 清良 尚史, 福島 圭穣, 荒木 裕美, 倉田 直希, 柳澤 直樹, 間下 雅士, 中村 浩之, REGAN W. John, 村山 俊彦, 藤野 裕道
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] セラミドキナーゼによるアクチン細胞骨格と細胞遊走制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 中村 浩之, 冨澤 智史, 村山 俊彦
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] セラミドキナーゼノックアウトマウスを用いた行動学的解析 (2019)
  • Author(s): 穴田 幸平, 中村 浩之, 村山 俊彦
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Srcによるチロシンリン酸化を介したグルコシルセラミド合成酵素活性化 (2019)
  • Author(s): 本田 拓也, 笠原 潤也, 元吉 海星, 山形 一行, 中村 浩之, 村山 俊彦
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] リン酸化シグナルによるセラミドキナーゼ活性制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 中村 浩之, 芦川 仁美, 高橋 宏昌, 村山 俊彦
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型におけるセラミド-1-リン酸産生機構の解明 (2018)
  • Author(s): 橋本真美, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 第2回下総薬理学研究会
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型におけるセラミドキナーゼの関与と病態制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 内海直也, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 第2回下総薬理学研究会
• [Presentation] The role of ceramide kinase in the pathophysiology of multiple sclerosis (2018)
  • Author(s): Tanaka A, Nakamura H, Murayama T
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sphingomyelin disrupts vesicular trafficking of cholesterol in Niemann-Pick disease type C (2018)
  • Author(s): Nakamura H, Wanikawa M, Emori S, Hashimoto N, Murayama T
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The involvement of ceramide kinase/ceramide-1-phosphate in NGF-induced differentiation and neurotransmission in PC12 cells (2018)
  • Author(s): Hori M, Gokita M, Nakamura H, Murayama T
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型の病態解明と創薬 (2018)
  • Author(s): 中村浩之
  • Organizer: Open Discussion for Orphan Drug Discovery (ODOD 2018)
  • Invited
• [Presentation] Hypoxia inducible factor-1α regulates human EP4 receptor expression by binding to specificity protein-1 (2018)
  • Author(s): Seira N, Yamagata K, Fukushima K, Araki Y, Kurata N, Yanagisawa N, Mashimo M, Nakamura H, Regan J.W, Murayama T, Fujino H
  • Organizer: The 3rd Joint Seminar between Faculty of Pharmacy, Mahidol University and Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Chiba University
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of antiepileptic drugs on Niemann-Pick disease type C (2018)
  • Author(s): Ashikawa H, Nakamura H, Murayama T
  • Organizer: International Conference on the Bioscience of Lipids 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of ceramide kinase on lamellipodia formation and cell migration (2018)
  • Author(s): Nakamura H, Tomizawa S, Murayama T
  • Organizer: International Conference on the Bioscience of Lipids 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] チロシンキナーゼ内在化型受容体であるEphA2のエンドサイトーシスにおけるセラミド-1-リン酸の役割 (2018)
  • Author(s): 田森 瑞貴, 成岡 詩織, 中村 浩之, 村山 俊彦
  • Organizer: 第３回トランスポーター研究会関東部会
• [Presentation] セラミドキナーゼによる神経機能制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 五木田緑, 堀真悠子, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 第138回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎におけるセラミドキナーゼの役割-ノックアウトマウスを用いた解析 (2018)
  • Author(s): 鈴木智美, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Srcによるグルコシルセラミド合成酵素活性化機構の解明 (2018)
  • Author(s): 笠原潤也, 山形一行, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] TGFβ1線維化シグナルのスフィンゴ糖脂質による制御 (2017)
  • Author(s): 林今日太, 山崎璃沙, 中村浩之, 粕谷善俊, 村山俊彦
  • Organizer: 第1回下総薬理研究会
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型における抗てんかん薬の有用性の検討 (2017)
  • Author(s): 芦川仁美, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 第136回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] セラミド-1-リン酸によるEphA2動態制御機構の解明 (2017)
  • Author(s): 田森瑞貴, 成岡詩織, 中村浩之, 西野将平, 山下尚大, 村山俊彦
  • Organizer: 第136回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] ニーマン・ピック病C型における抗てんかん薬の有用性の検討 (2017)
  • Author(s): 芦川仁美, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム２０１７
• [Presentation] Effects of Antiepileptic drugs on Niemann-Pick disease type C (2017)
  • Author(s): 芦川仁美, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム２０１７
• [Presentation] セラミド-1-リン酸によるEphA2動態制御機構の解明 (2017)
  • Author(s): 田森瑞貴, 成岡詩織, 中村浩之, 西野将平, 山下尚大, 村山俊彦
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム２０１７
• [Presentation] Accumulation of sphingomyelin in Niemann-Pick disease type C disrupts vesicular trafficking of cholesterol (2017)
  • Author(s): Nakamura H, Wanikawa M, Emori S, Hashimoto N, Murayama T
  • Organizer: International Conference on the Bioscience of Lipids 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glucosylceramide synthase plays critical roles in TGF-β1-driven fibroblasts-myofibroblasts differentiation in human lung fibroblasts (2017)
  • Author(s): Yamazaki R, Watanabe K, Hayashi K, Nakamura H, Murayama T
  • Organizer: International Conference on the Bioscience of Lipids 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] セラミド1-リン酸の生理機能と病態への関与 (2017)
  • Author(s): 中村浩之
  • Organizer: セラミド研究会10周年記念大会
  • Invited
• [Presentation] セラミドキナーゼによるアクチン細胞骨格制御機構の解明 (2017)
  • Author(s): 冨澤智史, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: セラミド研究会10周年記念大会
• [Presentation] セラミド-1-リン酸によるEphA2動態制御機構の解明 (2017)
  • Author(s): 田森瑞貴, 中村浩之, 村山俊彦
  • Organizer: セラミド研究会10周年記念大会
• [Book] セラミド研究の新展開～基礎から応用へ～ (2019)
  • Author(s): 中村浩之
  • Total Pages: 337
  • Publisher: 株式会社 食品化学新聞社
  • ISBN: 9784916143358
• [Book] 脂質解析ハンドブック (2019)
  • Author(s): 中村浩之、花田賢太郎
  • Total Pages: 310
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758122412
• [Remarks] 千葉大学大学院薬学研究院 薬効薬理学研究室
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/hinka/index
• [Patent(Industrial Property Rights)] Therapeutic agent for fibrosis and inhibitor of nuclear translocation of phosphorylated Smad (2017)
  • Inventor(s): 中村浩之, 村山俊彦
  • Industrial Property Rights Holder: 千葉大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2017
  • Acquisition Date: 2019
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗線維症剤およびリン酸化Smad核内移行阻害剤 (2017)
  • Inventor(s): 中村浩之, 村山俊彦
  • Industrial Property Rights Holder: 中村浩之, 村山俊彦
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2017-131587
  • Filing Date: 2017
• [Patent(Industrial Property Rights)] THERAPEUTIC AGENT FOR FIBROSIS AND INHIBITOR OF NUCLEAR TRANSLOCATION OF PHOSPHORYLATED SMAD (2017)
  • Inventor(s): Nakamura H, Murayama T
  • Industrial Property Rights Holder: Nakamura H, Murayama T
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2017
  • Overseas