Molecular basis and clinical implication of podocyte MEF-p53 network in CKD pathogenesis

• Project/Area Number: 17K08309
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pharmacology in pharmacy
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Suico Mary Ann Soten 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: p53 / podocyte / CKD / MEF / モデルマウス / ポドサイト / 抗体 / FSGS / ノックアウトマウス / 薬理学 / 慢性腎疾患

Outline of Final Research Achievements

In the present study, we mainly focused on the role of p53 in the regulation of podocyte in in vitro and in vivo models. By in vitro analysis, we proved that treatment of murine podocyte MPC-5 cells with p53 activator Nutlin-3alpha significantly increases podocyte-functional genes' expression. On the other hand, p53 deficient in the anti-Nephtin-induced nephropathy model did not affect kidney phenotypes. Overall, p53 is partly involved in nephropathy phenotype through podocye, but in vivo relevances need to be clarified in the future study.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

CKDは糖尿病性腎症や遺伝性の腎障害に分類されるが，これらをあわせた患者数は極めて多い．回復の見込みのある急性腎臓病の場合と異なり，CKDに対する有効な治療法は未だ開発されておらず，末期罹患患者は人工透析や腎移植を余儀なくされている．本研究の遂行は「CKDが転写因子p53のネットワークの異常に伴う疾患である」という極めてシンプルかつ新規性あるモデルの提唱に直結しており，新規治療標的としての有用性という観点からも極めて意義深い．特に，p53が癌のみならず腎臓病の治療標的となり得るという知見は既に開発されている様々なp53活性化剤の適応拡大にも繋がる可能性もあり，極めて有用な情報となりうる．

Research Products

• [Int'l Joint Research] Washington University School of Medicine(米国)
• [Journal Article] Azithromycin Inhibits Constitutive Airway Epithelial Sodium Channel Activation <i>in Vitro</i> and Modulates Downstream Pathogenesis <i>in Vivo</i> (2020)
  • Author(s): Haruka Fujikawa, Taise Kawakami, Ryunosuke Nakashima, Aoi Nasu, Shunsuke Kamei, Hirofumi Nohara, Yuka Eto, Keiko Ueno-Shuto, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 43 Issue: 4 Pages: 725-730
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-01091
  • NAID: 130007825345
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2020-04-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions. (2020)
  • Author(s): K. Oniki, T. Kawakami, A. Nakashima, K. Miyata, T. Watanabe, H. Fujikawa, R. Nakashima, A. Nasu, Y. Eto, N. Takahashi, H. Nohara, M. Ann Suico, S. Kotani, Y. Obata, Y. Sakamoto, Y. Seguchi, J. Saruwatari, T. Imafuku, H. Watanabe, T. Maruyama, H. Kai, T. Shuto
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 4313-4313
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61148-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trimerization and genotype-phenotype correlation of COL4A5 mutants in Alport syndrome (2020)
  • Author(s): Kamura Misato、Yamamura Tomohiko、Omachi Kohei、Suico Mary Ann、Nozu Kandai、Kaseda Shota、Kuwazuru Jun、Shuto Tsuyoshi、Iijima Kazumoto、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Kidney International Reports Volume: - Issue: 5 Pages: 718-726
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2020.01.008
  • NAID: 120006818746
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic strategy to target collagen IV α3α4α5 in Alport syndrome (2019)
  • Author(s): 大町 紘平、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • Journal Title: 生化学 Volume: 91 Issue: 3 Pages: 413-417
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2019.910413
  • ISSN: 0037-1017
  • Year and Date: 2019-06-25
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Auto-measure emphysematous parameters and pathophysiological gene expression profiles in experimental mouse models of acute and chronic obstructive pulmonary diseases (2019)
  • Author(s): Nakashima R, Kamei S, Nohara H, Fujikawa H, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Suico M.A., Takeo T, Nakagawa N, Kai H, Shuto T.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 140 Issue: 2 Pages: 113-119
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.01.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transthyretin Amyloid Fibril Disrupting Activities of Extracts and Fractions from Juglans mandshurica Maxim. var. cordiformis (Makino) Kitam. (2019)
  • Author(s): Chaudhary N., Sasaki, R., Shuto, T., Watanabe, M., Kawahara, T., Suico, M.A., Yokoyama, T., Mizuguchi, M., Kai, H., Devkota, H.
  • Journal Title: Molecules Volume: 24 Issue: 3 Pages: 500-500
  • DOI: 10.3390/molecules24030500
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Taurine Inhibits TRPV-Dependent Activity to Overcome Oxidative Stress in <i>Caenorhabditis elegans</i> (2018)
  • Author(s): Moriuchi M, Nakano Y, Tsurekawa Y, Piruzyan M, Matsuyama S, Nohara H, Suico MA, Shuto T, Kai H.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 41 Issue: 11 Pages: 1672-1677
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00370
  • NAID: 40021701358
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2018-11-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mild electrical stimulation with heat shock reduces inflammatory symptoms in the imiquimod-induced psoriasis mouse model. (2018)
  • Author(s): Tsurekawa Y, Morita M, Suico MA, Moriuchi M, Nakano Y, Piruzyan M, Takada M, Fukami S, Shuto T, Kai H.
  • Journal Title: Experimental Dermatology Volume: 27 Issue: 10 Pages: 1092-1097
  • DOI: 10.1111/exd.13720
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A split-luciferase-based trimer formation assay as a high-throughput screening platform for therapeutics in Alport syndrome (2018)
  • Author(s): Kohei Omachi, Misato Kamura, Keisuke Teramoto, Haruka Kojima, Tsubasa Yokota, Shota Kaseda, Jun Kuwazuru, Ryosuke Fukuda, Kosuke Koyama, Shingo Matsuyama, Keishi Motomura, Tsuyoshi Shuto, Mary Ann Suico and Hirofumi Kai.
  • Journal Title: Cell Chem Biol. Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 634-643.e4
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.02.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] STAT3 inhibition attenuates the progressive phenotypes of Alport syndrome mouse model. (2018)
  • Author(s): Yokota T, Omachi K, Suico MA, Kamura M, Kojima H, Fukuda R, Motomura K, Teramoto K, Kaseda S, Kuwazuru J, Takeo T, Nakagata N, Shuto T, Kai H.
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplant Volume: 33(2) Issue: 2 Pages: 214-223
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx246
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bromide supplementation exacerbated the renal dysfunction, injury and fibrosis in a mouse model of Alport syndrome. (2017)
  • Author(s): Yokota T, Omachi K, Suico MA, Kojima H, Kamura M, Teramoto K, Kaseda S, Kuwazuru J, Shuto T, Kai H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 12(9) Issue: 9 Pages: e0183959-e0183959
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0183959
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long-term treatment with EGFR inhibitor erlotinib attenuates renal inflammatory cytokines but not nephropathy in Alport syndrome mouse model. (2017)
  • Author(s): Omachi K, Miyakita R, Fukuda R, Kai Y, Suico MA, Yokota T, Kamura M, Shuto T, Kai H.
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol. Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 952-960
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1386-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Roles and regulations of the ETS transcription factor ELF4/MEF. (2017)
  • Author(s): Suico MA, Shuto T, Kai H.
  • Journal Title: J Mol Cell Biol. Volume: 印刷中 Pages: 168-177
  • DOI: 10.1093/jmcb/mjw051
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 慢性閉塞性肺疾患モデルに対する甲状腺ホルモン（T3）経気管投与の影響 (2019)
  • Author(s): 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第11回 トランスポーター研究会九州部会
• [Presentation] メリンジョ種子抽出物（MSE）による慢性閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態抑制作用 (2019)
  • Author(s): 那須 葵、川上 太聖、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、野原 寛文、鬼木 健太郎、Mary Ann Suico、猿渡 淳二、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第11回 トランスポーター研究会九州部会
• [Presentation] Alport 症候群におけるコラーゲン受容体 discoidin domain receptor 2の機能解明に向けた基礎的検討 (2019)
  • Author(s): 三宮 裕也、加世田 将大、嘉村 美里、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第72回 日本薬理学会西南部会
• [Presentation] メリンジョ種子抽出物（MSE）による慢性閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態抑制作用 (2019)
  • Author(s): 那須 葵、川上 太聖、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、野原 寛文、鬼木 健太郎、Mary Ann Suico、猿渡 淳二、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第72回 日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 慢性閉塞性肺疾患モデルに対する甲状腺ホルモン（T3）経気管投与の影響 (2019)
  • Author(s): 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] COPDモデルマウスに対する甲状腺ホルモン経気管投与の影響 (2019)
  • Author(s): 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • Organizer: 第83回日本呼吸器学会・日本結核病学会 日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会 九州支部 秋季学術講演会
• [Presentation] Drug discovery for Alport Syndrome by screening of natural products library (2019)
  • Author(s): Mary Ann Suico, Jun Kuwazuru, Kohei Omachi, Misato Kamura, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • Organizer: 第19回次世代創薬研究者養成塾ポスターフェス2019
• [Presentation] 各種アミロイドーシスに対するアミロイドブレーカーの探索研究 (2019)
  • Author(s): 佐々木 亮子、寺西 ゆり子、帖佐 圭佑、植田 光晴、橋本 那美、山縣 章正、中野 義雄、福島 友太朗、小澤 享子、Mary Ann Suico、首藤 剛、安東 由喜雄、甲斐 広文
  • Organizer: 第19回次世代創薬研究者養成塾ポスターフェス2019
• [Presentation] 遺伝性腎炎Alport症候群に対する代謝異常の改善を企図したmetforminの効果 (2019)
  • Author(s): 加世田 将大、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、小嶋 遥、桑水流 淳、大槻 純男、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第27回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 閉塞性肺疾患と亜鉛の意外な関係性～亜鉛トランスポーターの観点から (2019)
  • Author(s): 首藤 剛、亀井 竣輔、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • Organizer: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] Therapeutic potential of metformin in novel COPD mouse model with diffuse-type emphysema (2019)
  • Author(s): Ryunosuke Nakashima, Hirofumi Nohara, Shunsuke Kamei, Haruka Fujikawa, Kasumi Maruta, Taisei Kawakami, Yuka Eto, Noriki Takahashi, Aoi Nasu, Mary-Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto
  • Organizer: ASCB|EMBO 2019 meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of a high-throughput screening system to evaluate nephrin expression on plasma membrane (2019)
  • Author(s): Misato Kamura
  • Organizer: American Society of Nephrology (ASN) kidney week 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Recent progress on high throughput screening-based search for therapeutic reagents against Alport syndrome (2019)
  • Author(s): Hirofumi Kai, Mary Ann Suico, Tsuyoshi Shuto, Misato Kamura, Jun Kuwazuru, Haruka Kojima, Kohei Omachi
  • Organizer: The 2019 International workshop on Alport Syndrome
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mild electrical stimulation with heat shock attenuates the skin inflammation in mouse model of psoriasis (2019)
  • Author(s): Yu Tsurekawa
  • Organizer: 24th World Congress of Dermatology Milan 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Adriamycin誘導性ネフローゼ症候群モデルに対する微弱パルス電流及び温熱同時印加の効果 (2019)
  • Author(s): 寺本 啓祐、連川 雄、嘉村 美里、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、大町 紘平、横田 翼、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] Alport症候群に対する新規治療法としてのMetforminの有用性 (2018)
  • Author(s): 加世田 将大、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、桑水流 淳、大槻 純男、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第35回日本薬学会 九州支部大会
• [Presentation] 抗ネフリン抗体を用いた新規糸球体硬化モデルの確立に向けた基礎的検討 (2018)
  • Author(s): 桑水流 淳、大町 紘平、嘉村 美里、寺本 啓祐、加世田 将大、Mary Ann Suico、首藤 剛、川島 永子、内藤 正吉、甲斐 広文
  • Organizer: 第35回日本薬学会 九州支部大会
• [Presentation] Adriamycin誘導性ネフローゼ症候群モデルに対する微弱パルス電流及び温熱同時印可の効果 (2018)
  • Author(s): 寺本 啓祐、連川 雄、嘉村 美里、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、大町 紘平、横田 翼、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第71回日本薬理学会 西南部会
• [Presentation] アンメット・メディカル・ニーズの高い難治性疾患に対する創薬研究 (2018)
  • Author(s): 首藤 剛、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • Organizer: 第22回天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 抗糖尿病薬Metforminによる糸球体腎炎に対する保護効果 (2018)
  • Author(s): 加世田 将大
  • Organizer: 第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
• [Presentation] A split-luciferase-based trimer formation assay as a high-throughput screening platform for therapeutics in Alport syndrome (2018)
  • Author(s): Mary Ann Suico, Kohei Omachi, Misato Kamura, Keisuke Teramoto, Haruka Kojima, Tsubasa Yokota, Shota Kaseda, Jun Kuwazuru, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • Organizer: WCP2018 KYOTO
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of inhibition of GRFR and STAT3 signals on renal phenotypes of Alport syndrome mouse model (2017)
  • Author(s): Mary Ann Suico, Tsubasa Yokota, Kohei Omachi, Misato Kamura, Haruka Kojima, Jun Kuwazuru, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • Organizer: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] 寺本 啓祐、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、連川 雄、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文 (2017)
  • Author(s): Adriamycin誘導性腎障害モデルに対する微弱パルス電流及び温熱同時印加の効果
  • Organizer: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] Metforminによる進行性子宮体腎炎に対する保護効果 (2017)
  • Author(s): 加世田 将大、大町 紘平、桑水流 淳、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、小嶋 遥、Mary Ann Suico、首藤 剛、大槻 純男、甲斐 広文
  • Organizer: 第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [Presentation] Adriam誘導性腎障害モデルに対する微弱パルス電流・温熱同時印加の影響 (2017)
  • Author(s): 寺本 啓祐、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、連川 雄、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第10回 トランスポーター研究会九州部会
• [Presentation] 代謝異常の改善を企図した遺伝性腎疾患アルポート症候群に対する新規治療法の確立 (2017)
  • Author(s): 加世田 将大、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、小嶋 遥、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第10回 トランスポーター研究会九州部会
• [Presentation] Adriamycin 誘導性腎障害モデルに対する微弱パルス電流・温熱同時印加の影響 (2017)
  • Author(s): 寺本 啓祐、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、連川 雄、加世田 翔太、小嶋 遥、桑水 流淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第12回トランスポーター研究会年会
• [Presentation] がん抑制遺伝子 p53 の podocyte における役割と podocyte 障害性腎症への関与 (2017)
  • Author(s): 嘉村 美里、大町 紘平、横田 翼、寺本 啓祐、小嶋 遥、桑水流 淳、福田 亮介、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第５２回小児腎臓病学会学術集会
• [Presentation] High throughput screening system of type IV collagen α 345 trimer (2017)
  • Author(s): Kohei Omachi, Misato Kamura, Keisuke Teramoto, Haruka Kojima, Tsubasa Yokota, Shota Kaseda, Jun Kuwazuru, Mary Ann Suco, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • Organizer: 第５２回小児腎臓病学会学術集会
• [Presentation] STAT3阻害はアルポート症候群の腎病態進展を抑制する (2017)
  • Author(s): 横田 翼、大町 紘平、福田 亮介、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第６０回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] アルポート症候群 原因タンパク質 α345(IV) 三量体形成の HTS 評価系の確立と治療応用 (2017)
  • Author(s): 大町 紘平、寺本 啓祐、嘉村 美里、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第６０回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] p53のpodocyteにおける役割とpodocyte障害性腎症への関与 (2017)
  • Author(s): 嘉村 美里、大町 紘平、横田 翼、寺本 啓祐、加世田 将大、小嶋 遥、福田 亮介、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第６０回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] アンジオテンシンII受容体拮抗薬による遺伝性腎疾患アルポート症候群の治療効果メカニズムの解明 (2017)
  • Author(s): 加世田 将大、大町 紘平、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第６０回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] CLARIFY THE INTRACELLULAR STRESS RESPONSE IN EARLY-STAGE ALPORT SYNDROME AND ESTABLISH AN EVALUATION SYSTEM FOR INTRACELLULAR REGULATION OF COL4A5 (2017)
  • Author(s): K. OMACHI, K. TERAMOTO, M. KAMURA, H. KOJIMA, T. YOKOTA, M.A. SUICO, T. SHUTO, H. KAI
  • Organizer: 17th Congress of the International Pediatoric Nephrology Association (IPNA)
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 熊本大学大学院薬学教育部 遺伝子機能応用学研究室
  • URL: http://molmed730.org/index.html