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Elucidation of the mechanism underlying diabetic neuropathic pain and development of its new therapy: Examination from the viewpoint of spinal angiotensin system

Research Project

Project/Area Number 17K08313
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Pharmacology in pharmacy
Research InstitutionTohoku Medical and Pharmaceutical University

Principal Investigator

Tan-No Koichi  東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (20207260)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中川西 修  東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (50296018)
根本 亙  東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (80635136)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords糖尿病性神経障害性疼痛 / アンジオテンシン変換酵素2 / アンジオテンシン (1-7) / Mas受容体 / 脊髄 / p38 MAPK / ストレプトゾトシン / ob/obマウス / 2型糖尿病 / 神経障害性疼痛 / 接触性痛覚過敏 / 熱性痛覚過敏 / 機械的アロデニィア / アンジオテンシンII / ACE2
Outline of Final Research Achievements

The decrease of pain threshold was observed concurrently with an increase in blood glucose levels in both streptozotocin (STZ)-induced type 1 diabetic mice and leptin deficient ob/ob mice, a well-known model for type 2 diabetes. The expression of angiotensin (Ang) converting enzyme 2 (ACE2), which produces Ang (1-7) from Ang II, and Mas receptors, the receptors for Ang (1-7), in the plasma membrane fraction of the lumbar dorsal spinal cord were decreased in both STZ and ob/ob mice. The intrathecal administration of Ang (1-7) into STZ and ob/ob mice reduced the decrease of pain threshold, and the reduction was prevented by a Mas receptor antagonist. These results indicate that the downregulation of spinal ACE2 is involved in diabetic neuropathic pain, and suggest that the Mas receptor agonists may be the promising novel therapeutic agents for the relief of neuropathic pain in diabetic patients.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

糖尿病性神経障害の機序は非常に複雑であるため治療に難渋し、臨床上大きな問題となっている。新たな治療薬や治療法の開発は社会的に急務であるが、これらの開発に向けては糖尿病性神経障害性疼痛の発症・維持に関わる新たな分子メカニズムを明らかにし、新規標的分子を同定する必要がある。
本研究において脊髄後角のACE2の発現量低下が糖尿病性神経障害性疼痛に関与していることを明らかとした。また、Mas受容体刺激薬が糖尿病性神経障害性疼痛に対する新規治療薬になり得る可能性を示唆した。これらの知見は糖尿病性神経障害性疼痛の新規治療薬の開発を目指す上で貴重な情報提供になると考える。

Report

(4 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2020 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Downregulation of spinal angiotensin converting enzyme 2 is involved in neuropathic pain associated with type 2 diabetes mellitus in mice2020

    • Author(s)
      Yamagata Ryota、Nemoto Wataru、Nakagawasai Osamu、Takahashi Kohei、Tan-No Koichi
    • Journal Title

      Biochemical Pharmacology

      Volume: 174 Pages: 113825-113825

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2020.113825

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of spinal angiotensin-converting enzyme 2 activation on the formalin-induced nociceptive response in mice2020

    • Author(s)
      Nemoto Wataru、Yamagata Ryota、Nakagawasai Osamu、Nakagawa Koharu、Hung Wan-Yi、Fujita Maho、Tadano Takeshi、Tan-No Koichi
    • Journal Title

      European Journal of Pharmacology

      Volume: 872 Pages: 172950-172950

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2020.172950

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anti-hypersensitive effect of angiotensin (1-7) on streptozotocin-induced diabetic neuropathic pain in mice2019

    • Author(s)
      Yoshiki Ogata, Wataru Nemoto, Ryota Yamagata, Osamu Nakagawasai, Shuji Shimoyama, Tomonori Furukawa, Shinya Ueno, Koichi Tan-No
    • Journal Title

      Eur. J. Pain

      Volume: 23 Issue: 4 Pages: 739-749

    • DOI

      10.1002/ejp.1341

    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibitory effect of angiotensin (1-7) on angiotensin III-induced nociceptive behaviour in mice2017

    • Author(s)
      Nemoto W., Yamagata R., Ogata Y., Nakagawasai O., Tadano T., Tan-No K.
    • Journal Title

      Neuropeptides

      Volume: 65 Pages: 71-76

    • DOI

      10.1016/j.npep.2017.05.002

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  • [Presentation] レプチン欠損マウスの接触性痛覚過敏に対するアンジオテンシン (1-7) の抑制効果2019

    • Author(s)
      山縣涼太、根本 亙、中川西修、丹野孝一
    • Organizer
      第58回日本薬学会東北支部大会
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  • [Presentation] レプチン欠損マウスの神経障害性疼痛に対するアンジオテンシン (1-7) の効果2019

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      山縣涼太、根本 亙、中川西修、丹野孝一
    • Organizer
      第70回日本薬理学会北部会
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  • [Presentation] 絞扼性神経損傷マウスにおけるdiminazene aceturateの抗痛覚過敏作用2019

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      Hung WY、根本 亙、中川西修、丹野孝一
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      第70回日本薬理学会北部会
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  • [Presentation] 2型糖尿病マウスの神経障害性疼痛における脊髄アンジオテンシン系の関与2019

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      根本 亙、山縣涼太、丹野孝一
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2019
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 糖尿病性神経障害性疼痛における脊髄アンジオテンシン系の関与の解明―新たな治療戦略を目指して―2019

    • Author(s)
      丹野孝一、小潟佳輝、山縣涼太、根本 亙
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2019
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Antinociceptive effect of diminazene aceturate, an angiotensin-converting enzyme 2 activator, in the mouse formalin test2019

    • Author(s)
      Nemoto W, Yamagata R, Nakagawasai O, Michimata S, Nakagawa K, Tan-No K
    • Organizer
      2019 International Society for Neurochemistry Meeting
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 脊髄Angiotensin 系の不均衡が糖尿病性神経障害性疼痛に寄与する2019

    • Author(s)
      山縣涼太、根本 亙、小潟佳輝、中川西修、八百板富紀枝、丹野孝一
    • Organizer
      平成31年度東北医科薬科大学創薬研究センターシンポジウム
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ストレプトゾトシン誘発性糖尿病性神経障害性疼痛に対するAngiotensin (1-7) の抑制効果2019

    • Author(s)
      山縣 涼太,根本 亙,小潟 佳輝,中川西 修,丹野 孝一
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
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      2018 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Anti-allodynic effect of angiotensin (1-7) on streptozotocin-induced diabetic neuropathic pain2018

    • Author(s)
      Ryota Yamagata, Wataru Nemoto, Yoshiki Ogata, Osamu Nakagawasai, Koichi Tan-No
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
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      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 2型糖尿病モデルマウスにおけるアンジオテンシン(1-7)の抗痛覚過敏作用2018

    • Author(s)
      山縣 涼太,根本 亙,中川西 修,丹野 孝一
    • Organizer
      第69回日本薬理学会北部会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
  • [Presentation] Angiotensin (1-7) prevents streptozotocin-induced diabetic neuropathic pain in mice2018

    • Author(s)
      Wataru Nemoto, Yoshiki Ogata, Ryota Yamagata, Osamu Nakagawasai, Koichi Tan-No
    • Organizer
      31th European College of Neuropsychopharmacology Congress
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脊髄Angiotensin系は糖尿病性神経障害性疼痛の治療標的になり得るか?2017

    • Author(s)
      根本 亙,小潟佳輝,山縣涼太,中川西 修,八百板富紀枝,丹野孝一
    • Organizer
      平成29年度東北医科薬科大学創薬研究センターシンポジウム
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      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病性神経障害性疼痛に対するアンジオテンシン (1-7) の抑制効果2017

    • Author(s)
      山縣涼太,根本 亙,小潟佳輝,中川西 修,八百板富紀枝,丹野孝一
    • Organizer
      平成29年度東北医科薬科大学創薬研究センターシンポジウム
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      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 1型糖尿病モデルマウスにおける神経障害性疼痛に対するアンジオテンシン (1-7) の抑制効果2017

    • Author(s)
      山縣涼太,根本 亙,小潟佳輝,中川西 修,丹野孝一
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2017
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      2017 Research-status Report
  • [Presentation] ストレプトゾトシン誘発性1型糖尿病マウスにおけるアンジオテンシン (1-7) の抗アロディニア作用2017

    • Author(s)
      山縣涼太,根本 亙,小潟佳輝,中川西 修,丹野孝一
    • Organizer
      第68回日本薬理学会北部会
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      2017 Research-status Report
  • [Presentation] 脊髄疼痛伝達機構におけるAngiotensin IIの役割に関する行動および分子薬理学的研究2017

    • Author(s)
      根本 亙
    • Organizer
      第39回東北薬学セミナー
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      2017 Research-status Report
  • [Remarks] 東北医科薬科大学薬学部薬理学教室ホームページ

    • URL

      http://www.tohoku-mpu.ac.jp/laboratory/yakuri/index.html

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      2019 Annual Research Report
  • [Remarks] 東北医科薬科大学・薬学部・薬理学教室ホームページ

    • URL

      http://www.tohoku-mpu.ac.jp/laboratory/yakuri/index.html

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      2018 Research-status Report 2017 Research-status Report

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Published: 2017-04-28   Modified: 2021-02-19  

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