カルバペネム抗菌薬をも不活化するメタロ-β-ラクタマーゼの阻害剤・検出剤の合成
| Project/Area Number |
17K08376
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Drug development chemistry
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| Research Institution | Kinjo Gakuin University |
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Principal Investigator |
黒崎 博雅 金城学院大学, 薬学部, 教授 (70234599)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福石 信之 金城学院大学, 薬学部, 教授 (70248326)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | βーラクタマーゼ / 抗生物質 / 阻害剤 / 感染症 / 加水分解酵素 / βーラクタム / メタローβーラクタマーゼ / 薬剤耐性菌 / βーラクタム剤 / X線結晶構造解析 / β-ラクタム剤 / 蛍光検出剤 / メタロ-β-ラクタマーゼ / 薬学 / ラクタム剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新型のメタロ-β-ラクタマーゼ（NDM-1）が出現し、従来型のメタロ-β-ラクタマーゼとは異なり大腸菌や肺炎桿菌において多く見つかっている。メタロ-β-ラクタマーゼはカルバペネムをはじめほとんど全てのβ-ラクタム剤をも分解し、臨床現場で深刻な問題となっている。さらには、メタロ-β-ラクタマーゼに対しては既存の阻害剤が無効であり、新たな阻害剤開発が急務となっている。本研究では、チオール基と蛍光発色団を適切なスペーサーで連結した阻害剤の合成を行なっている。今回、分子内にアントラセンまたはキノリンを有したチオール化合物を合成し、それらのメタロ-β-ラクタマーゼに対する蛍光特性について検討した。合成した化合物の一例を示す。
N-[7-Chloro-quinolin-4-(2-mercaptoacetylamino)ethyl]-N-methanediamineは4-7-Dichloroquinoline（化合物１とする）を出発物質に用い３工程で合成できた。化合物１の10％メタノールを含む50 mM Tris-HCl (pH 7.4, 0.5 M NaCl)溶液を調製した（化合物1の最終濃度は1 μM）。次に、化合物1 の溶液にメタロ-β-ラクタマーゼ(IMP-1)を0から5 μMまで順次加えながら励起波長330 nmで蛍光スペクトルを測定した。IMP-1の添加と共に、374 nm (最大の蛍光強度)は減少した。IMP-1の濃度変化から解離定数（Kd)を求めると0.5 μMであり、 化合物1はIMP-1と1:1で結合することがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今回、新たに２つの阻害剤を設計・合成することができた。さらには合成した阻害剤とメタロ-β-ラクタマーゼ(IMP-1)との蛍光特性を明らかにすることができ、当初計画通りに進んだと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
合成した阻害剤とメタロ-β-ラクタマーゼ(IMP-1)との共結晶を作成し、X線回折法により阻害様式を明らかにしたいと考えている。
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Report
(4 results)
Research Products
(4 results)
