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Development of evaluation methods for drug-induced liver injury based on both chemical structure/biological reactivity of drugs and individual factors

Research Project

Project/Area Number 17K08419
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionUniversity of Shizuoka

Principal Investigator

Sasaki Takamitsu  静岡県立大学, 薬学部, 客員共同研究員 (20382674)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 吉成 浩一  静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
永田 清  東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80189133)
保坂 卓臣  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30611579)
志津 怜太  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50803912)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords薬剤性肝障害 / DILI / インビトロ評価系 / Cytochrome P450 / インビトロDILI 評価系 / cytochrome P450 / DILI評価系 / P450 / 分子記述子 / 個人差
Outline of Final Research Achievements

In this study, we analyzed the chemical structural features of DILI drugs and no-DILI drugs using molecular descriptors. The results showed that DILI drugs had higher AMW and MLOGP than no-DILI drugs. When discrimination models using molecular descriptors were constructed, it was possible to discriminate DILI drugs with a sensitivity of 0.97. In addition, when the biological reactivity of DILI and no-DILI drugs, such as P 450 reactivity, was evaluated, DILI drugs were found to be highly reactive to CYP1A1 and CYP1B1.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在、DILIは、医薬品の開発及び販売中止の主要な要因の一つとなっている。しかし、DILI薬物の化学構造的特徴や生物学的特徴は明らかにされていない。本研究においては、DILI薬物及びno-DILI薬物のその両面からのアプローチにより、DILI薬物がno-DILI薬物と比較して、AMWが大きいこと、CYP1A1及びCYP1B1に対する反応性が高いことなど、これまでに報告例のない特徴を明らかにすることに成功した。これらの特徴は、簡便に評価できることから、医薬品開発研究においてDILI 発症リスクの高いシード化合物のマーカーとしての応用が期待できる。

Report

(4 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • Research Products

    (47 results)

All 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (42 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 6 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Discriminative models using molecular descriptors for predicting increased serum ALT levels in repeated-dose toxicity studies of rats2018

    • Author(s)
      Takeshita Jun-ichi、Nakayama Haruka、Kitsunai Yoko、Tanabe Misako、Oki Hitomi、Sasaki Takamitsu、Yoshinari Kouichi
    • Journal Title

      Computational Toxicology

      Volume: 6 Pages: 64-70

    • DOI

      10.1016/j.comtox.2017.05.002

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CYP3A4 induction mechanism of polycyclic aromatic hydrocarbons differs from that of rifampicin in PXR binding element2017

    • Author(s)
      Yusuke Aratsu、Reo Odagiri、Rie Shoji、Kouki Watanabe、Takeshi Kumagai、Sawako Shindo、Takamitsu Sasaki、Kiyoshi Nagata
    • Journal Title

      Fundamental Toxicological Sciences

      Volume: 4 Issue: 5 Pages: 229-239

    • DOI

      10.2131/fts.4.229

    • NAID

      130006144718

    • ISSN
      2189-115X
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  • [Journal Article] Effect of health foods on cytochrome P450-mediated drug metabolism2017

    • Author(s)
      Sasaki Takamitsu、Sato Yu、Kumagai Takeshi、Yoshinari Kouichi、Nagata Kiyoshi
    • Journal Title

      Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences

      Volume: 3 Issue: 1 Pages: 14-14

    • DOI

      10.1186/s40780-017-0083-x

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    • Peer Reviewed / Open Access
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      米川恵理、山崎弘量、清水佑記、佐々木崇光、渡邉美智子、志津怜太、保坂卓臣、竹下潤一、吉成浩一
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      平成30年度内外環境応答・代謝酵素研究会(鳥取)
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      米川恵理、清水佑記、佐々木崇光、渡邉美智子、志津怜太、保坂卓臣、竹下潤一、吉成浩一
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      石村麻衣、天池優斗、阿部太紀、志津怜太、保坂卓臣、佐々木崇光、吉成浩一
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      鶴田聡志、保坂卓臣、志津怜太、佐々木崇光、吉成浩一
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      宮嵜靖之、保坂卓臣、志津怜太、佐々木崇光、吉成浩一
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      佐々木崇光
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      日本薬物動態学会第32回年会(東京)
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      吉成浩一
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      日本薬物動態学会第32回年会(東京)
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      吉丸祥平、志津怜太、保坂卓臣、佐々木崇光、吉成浩一
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      第22回静岡健康・長寿学術フォーラム(静岡)
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  • [Presentation] Application of cytochrome P450 reactivity assessment to the prediction of livertoxicity of pesticides2017

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      川野拓歩、渡邉美智子、佐々木崇光、隠岐仁美、清水佑記、竹下潤一、志津怜太、保坂卓臣、吉成浩一
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      第22回静岡健康・長寿学術フォーラム(静岡)
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      Mika Nagai, Kouichi Yoshinari
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      The 21st North American ISSX Meetings(Providence)
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  • [Presentation] Characterization of the endocrine disruption potential of bisphenol A structural analogues via human nuclear receptors2017

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      Hiroyuki Kojima, Shinji Takeuchi, Seigo Sanoh, Shigeyuki Kitamura, Naoto Uramaru, Kazumi Sugihara, Kouichi Yoshinari
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      The 14th International symposium on persistent toxic substances(名古屋)
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  • [Presentation] ラットにおける肝化学発がんと核内受容体活性化の関連性2017

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      田部美紗子、志津怜太、保坂卓臣、鶴田聡志、志津怜太、佐々木崇光、吉成浩一
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      平成29年度内外環境応答・代謝酵素研究会(福岡)
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      保坂卓臣、鶴田聡志、志津怜太、佐々木崇光、吉成浩一
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      平成29年度内外環境応答・代謝酵素研究会(福岡)
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  • [Presentation] 薬剤性肝障害時の核内受容体 PXR の抗炎症作用における NF-κB の役割2017

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      岡村麻絢、阿部 太紀、鶴田 聡志、志津 怜太、保坂 卓臣、佐々木 崇光、吉成浩一
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      第24回日本免疫毒性学会学術年会(青森)
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  • [Presentation] アンドロゲンレセプターの遺伝子一塩基変異のホモ二量体形成への影響2017

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      志津怜太、Su-Jun Lee、根岸正彦、吉成浩一
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      フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー(仙台)
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      吉成浩一
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      森謙太、鈴木裕之、塩谷安奈里、佐々木崇光、進藤佐和子、熊谷健、永田清
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      フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー(仙台)
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      フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー(仙台)
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      田部美紗子、志津怜太、保坂卓臣、佐々木崇光、吉成浩一
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      吉成浩一
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      岡村麻絢、阿部太紀、鶴田聡志、保坂卓臣、佐々木崇光、児玉進、吉成浩一
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      天池優斗、阿部太紀、保坂卓臣、佐々木崇光、松沢厚、吉成浩一
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      清水佑記、佐々木崇光、渡邉美智子、保坂卓臣、竹下潤一、吉成浩一
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      吉成浩一、阿部太紀、天池優斗、志津怜太、保坂卓臣、佐々木崇光
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Published: 2017-04-28   Modified: 2021-02-19  

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