| Project/Area Number |
17K08425
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Research Field |
Medical pharmacy
|
|---|
| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (90307075)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
|
| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
|
|---|
| Keywords | サリドマイド / ポマリドマイド / レナリドマイド / フタル酸エステル / 生理学的薬物動態 / 胎盤 / 肝 / 酵素誘導 / 代謝的活性化 / レナリドミド / ポマリドミド |
|---|
| Outline of Final Research Achievements |
Evidence has been presented for auto-induced human cytochrome P450 3A enzyme involvement in the teratogenicity and clinical outcome of thalidomide due to oxidation to 5-hydroxythalidomide and subsequent metabolic activation in livers. Human placental BeWo cells, cultured in the recommended media, also indicated detectable thalidomide 5-hydroxylation activities. Thalidomide significantly induced P450 3A4/3A5, 2B6, and pregnane X receptor (PXR) mRNA levels 2 to 3-fold. Activation of thalidomide to 5-hydroxythalidomide with autoinduction of P450 3A enzymes in human placentas, as well as livers, is suggested in vivo.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
In vitroで認められたヒト胎盤におけるP450 3A酵素の自己誘導を伴うサリドマイドの5-ヒドロキシサリドマイドへの活性化は、肝および胎盤が複雑に連携するin vivo状態でも起こりうることが推察された。肝集積を含む経口投与後の体内動態を記述するモデルを活用し、活性化と解毒のバランスを考慮の上、物質量と生体中濃度を双方向に予測しうることを明かにした。一般化学物質の経口吸収後の臓器移行性が、肝毒性などの臓器毒性発現に一部関与していることが推定された。
|
