HLAの関与する解熱鎮痛薬誘因性重症薬疹の初期発症メカニズムの解明

• Project/Area Number: 17K08482
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: 岡本 好海 (内田) 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 任期付研究員 (40716792)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 橋井 則貴 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 室長 (20425672)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS） / 中毒性表皮壊死症（TEN） / HLA / 重篤副作用 / ペプチド / 解熱鎮痛剤 / 抗てんかん薬 / スティーブンス・ジョンソン症候群 / 中毒性表皮壊死症 / 医薬品 / 副作用

Outline of Annual Research Achievements

スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）は免疫系を介する重篤副作用である。近年、被疑薬毎にSJS/TEN発症と関連するヒト白血球抗原（HLA）多型があることが明らかとなってきた。低分子薬物が異常免疫応答を誘導する機序としては、薬物が体内のタンパク質に結合し抗原性を得るというハプテン仮説の他に、薬物が免疫系の受容体と直接相互作用するというp-i仮説、薬物がヒト白血球抗原に提示されるペプチドの種類を変えるというAltered peptide repertoire仮説が提唱されている。
本研究では、SJS/TEN発症機序の解明を行うことを目的とし、HLAとの関連が明らかとなっている複数の被疑薬とHLAの組み合わせについて、1）被疑薬と関連HLAタンパク質との分子間相互作用解析装置Octetを用いた親和性評価、及び2）可溶性HLA発現C1R細胞とLC-MSを用いたHLA提示ペプチドの網羅的解析を行った。
その結果、複数の被疑薬と関連するHLAタンパク質との組み合わせについて、その解離定数を比較評価することができた。また、可溶性HLAを発現するC1R細胞から、HLA-B2M-ペプチド複合体を精製するプロトコルを確立した。この系を用いて、HLA-A*02:06、HLA-B*15:02、HLA-B:51:01提示ペプチドをそれぞれ1,000種類以上同定した。HLA-B*02:06提示ペプチドに対してアセトアミノフェンまたはロキソプロフェン処理の影響を、HLA-B*15:02、HLA-B*51:01提示ペプチドに対して抗てんかん薬処理の影響を、それぞれ解析した。その結果、特定の薬剤とHLAたんぱく質の組み合わせにより、特殊なペプチドの提示が誘導されることを見出した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Chang Gung Memorial Hospital(Taiwan)
• [Int'l Joint Research] Chang Gung Memorial Hospital(Taiwan)
• [Journal Article] 薬物アレルギーの発症機序 (2018)
  • Author(s): 岡本（内田）好海、中村亮介、斎藤嘉朗
  • Journal Title: アレルギー・免疫 Volume: 25 Pages: 92-97
• [Journal Article] The Medication Risk of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Asians: The Major Drug Causality and Comparison to the USA FDA Label. (2018)
  • Author(s): Wang YH, Chen CB, Tassaneeyakul W, Saito Y, Aihara M, 他７名, Okamoto-Uchida Y, Man-Tung Cheung C, Huang JW, Ji C, Cheng B, Chung-Yee Hui R, Chu CY, Chen YJ, Wu CY, Hsu CK, Chiu TM, Ho HC, Lin JY, Yang CH, Chang YC, Su SC, Wang CW, Chung WH; Asian Severe Cutaneous Adverse Reaction Consortium
  • Journal Title: Clin Pharmacol Ther. Volume: in press Issue: 1 Pages: 112-120
  • DOI: 10.1002/cpt.1071
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Specific association of the rs6500265 and rs9933632 single-nucleotide polymorphisms in Japanese patients with antipyretic analgesic-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with severe ocular involvements (2018)
  • Author(s): Okamoto-Uchida Y, Nakamura R, Matsunaga K, Aihara M, Saito Y.
  • Journal Title: Pharmacogenet Genomics Volume: 28 Issue: 3 Pages: 95
  • DOI: 10.1097/fpc.0000000000000324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of Infectious Diseases on the Pathogenesis of Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis (2017)
  • Author(s): Okamoto-Uchida Y, Nakamura R, Sai K, Imatoh T, Matsunaga K, Aihara M, Saito Y.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 40 Issue: 9 Pages: 1576-1580
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00207
  • NAID: 130006038757
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between infection and severe drug adverse reactions: an analysis using data from the Japanese Adverse Drug Event Report database (2017)
  • Author(s): Imatoh T, Sai K, Fukazawa C, Hinomura Y, Nakamura R, Okamoto-Uchida Y, Segawa K, Saito Y
  • Journal Title: Eur J Clin Pharmaco Volume: 73 Issue: 12 Pages: 1643
  • DOI: 10.1007/s00228-017-2320-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Age-dependent motor dysfunction due to neuron-specific disruption of stress-activated protein kinase MKK7 (2017)
  • Author(s): Yamasaki T, Deki-Arima N, Kaneko A, Miyamura N, Iwatsuki M, Matsuoka M, Fujimori-Tonou N, Okamoto-Uchida Y, Hirayama J, Marth JD, Yamanashi Y, Kawasaki H, Yamanaka K, Penninger JM, Shibata S, Nishina H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 7348-7348
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07845-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 日本人の重症眼障害併発性風邪薬誘発性スティーブンス・ジョンソン症候群／中毒性表皮壊死症に関連する遺伝子多型の解析 (2017)
  • Author(s): 岡本(内田) 好海、中村亮介、松永佳世子、相原道子、齋藤嘉朗
  • Organizer: 第２４回日本免疫毒性学会年会
• [Presentation] Risk Factors for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis with Severe Ocular Involvements (2017)
  • Author(s): Yoshimi Okamoto-Uchida, Ryosuke Nakamura, Kayoko Matsunaga, Michiko Aihara, Yoshiro Saito
  • Organizer: SJS symposium
  • Int'l Joint Research
• [Book] Circadian Clock: Regulations, Genetic and External Factors (2018)
  • Author(s): Yoshimi Okamoto-Uchida, Jun Hirayama. 他16名
  • Total Pages: 136
  • Publisher: Nova Science publishers
  • ISBN: 9781536133721