Role of a functional SNP of the gene coding brain serotonin synthesis rate-limiting enzyme Tph2 in dilated cardiomyopathy
| Project/Area Number |
17K08540
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
General physiology
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
森本 幸生 国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 教授 (50202362)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 遺伝性拡張型心筋症 / ノックインマウスモデル / 脳セロトニン機能 / 心臓突然死 / 重症心不全死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度にひきつづき「C57BL/6とBALB/c系統間でTph2遺伝子を入れ替えたΔK210ヘテロ接合体DCMマウス」の兄弟交配を行い、C57BL/6とBALB/c遺伝的背景上にTph2 1473C/C および G/GアレルをもつΔK210ホモ接合体DCMマウスの作出を行った。その結果、C57BL/6遺伝的背景上にC/CとG/GアレルをもつΔK210ホモ接合DCMマウスをそれぞれともに計２６頭作製することができた。一方、昨年度は十分な個体数を揃えることができなかったBALB/c6遺伝的背景上にC/CとG/GアレルをもつΔK210ホモ接合体DCMマウスはそれぞれ計６頭と１６頭作製することができた。死亡時の解析結果から、C57BL/6遺伝的背景にTph2低活性型G/Gアレルを導入すると本来の高活性型C/Cアレルをもつ群に比べて心臓量と肺うっ血レベルが有意に増加することが初めて確認された。また、低活性型G/Gアレルの導入により生命予後が有意に延長することも統計学的に証明することができた。一方、BALB/c遺伝的背景にTph2高活性型C/Cアレルを導入すると本来の低活性型G/Gアレルをもつ群に比べて心重量が減少する傾向がみられると同時に肺うっ血レベルは有意に減少することが確認された。また、BALB/c遺伝的背景では高活性型C/Cアレルの導入により生命予後が有意に短縮することが統計学的に証明された。死因に関しては、C57BL/6遺伝的背景で本来の高活性型C/Cアレルをもつがすべて予期せぬ突然死であったのに対して、低活性型G/Gアレルを導入したものでは予期せぬ突然死と心不全による衰弱死がそれぞれ半分程度見られた。一方、BALB/c遺伝的背景では本来の低活性型G/Gアレルをもつものがすべて心不全による衰弱死であったのに対して、高活性型G/Gアレルを導入したものでは予期せぬ突然死が数例みられるようになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
交配ケージを大幅に増やすことにより昨年度の遅れをかなり取り戻すことができた。しかしながら、特に出生率が低いBALB/c遺伝的背景に関しては信頼性のある統計学的検定を行うために十分な例数を得ることがいまだできていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
C57BL/6遺伝的背景ΔK210ホモ接合体DCMマウスは統計学的検定に十分な例数を得ることができたが、BALB/c遺伝的背景ΔK210ホモ接合体DCMマウスは特に高活性型C/Cアレルを導入したものが依然として十分な例数を得ることができていないため、次年度も交配ケージを増やした状態でさらに研究を進める必要がある。また、BNP・βミオシン重鎖・SERCA2a・NCX1などの心肥大・心不全マーカーの発現量測定、単離心筋細胞収縮性/細胞内カルシウム動態同時測定および脳セロトニンレベルの定量を行うことで最終的にDCM疾患表現型における脳セロトニン機能の役割を明らかにする。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Targeted Genome Replacement via Homology-directed Repair in Non-dividing Cardiomyocytes2017
Author(s)
Ishizu T, Higo S, Masumura Y, Kohama Y, Shiba M, Higo T, Shibamoto M, Nakagawa A, Morimoto S, Takashima S, Hikoso S, Sakata Y.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 7
Pages: 9363-9363
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Effects of Novel RyR2 Inhibitors on Diseased Hearts2019
Author(s)
Nagomi Kurebayashi, Murayama, Mai Tamura, Shuichi Mori, Mari Yuasa-Ishigami, Hiroyuki Kagechika, Junji Suzuki, Kazunori Kanemaru, Masamitsu IIno, Sachio Morimoto,Takashi Sakurai,
Organizer
2019 Biophysical Society Annual Meeting
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Int'l Joint Research
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