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Promotion of cancer progression by aberrant cell adhesion signaling

Research Project

Project/Area Number 17K08699
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Human pathology
Research InstitutionFukushima Medical University

Principal Investigator

Chiba Hideki  福島県立医科大学, 医学部, 教授 (00295346)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 杉本 幸太郎  福島県立医科大学, 医学部, 講師 (40791009)
柏木 維人  獨協医科大学, 医学部, 助教 (50722451)
齋藤 明  福島県立医科大学, 医学部, 助教 (70791010)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2018: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2017: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Keywords細胞接着 / 核内受容体 / エストロゲン受容体 / シグナル伝達 / がん / 子宮体癌 / 子宮体がん / 病理学 / タイト結合 / 子宮内膜癌 / クローディン / クロストーク / 細胞間接着 / 細胞内シグナル
Outline of Final Research Achievements

We have identified that the cell adhesion signal initiated by the tight-junction protein claudin-6 (CLDN6) regulates nulear receptor activity. The CLDN6 signaling targeted the AKT phosphorylation sites in the retinoic acid receptor gamma (RARgamma) and the estrogen recptor alpha (ERalpha) and stimulated their activity.
We also demostrated that high CLDN6 expression promotes endoemtrial cancer progression and represents the poor prognostic marker. The second extracellular domain and Y196/200 were required to recruit and activate Src-family kinases (SFKs) and to stimulate malignant phenotypes. Importantly, we found that the CLDN6/SFK signaling directs to the ERalpha and ligand-independenly activate target genes in endometrial cancer cells, resulting in cancer progression.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

組織構築に必須である細胞接着分子は、細胞内シグナルを活性化することで多様な生理・病理現象を制御するが、その分子機構は不明であった。我々はCLDN6による細胞接着を起点とするシグナルが核内受容体のリン酸化に帰結し転写活性を制御することを見出した。このコンセンサスリン酸化配列はヒト核内受容体48種類中14種類で保存されており、生物学的重要性が強く示唆された。
さらに我々は、異常なCLDN6-ERalphaシグナルは子宮体癌の悪性形質を増強することを見出した。今回の研究成果から、「細胞接着シグナルが転写因子の活性を制御することによってがんの進行を促進する」新たな分子機序の存在が明らかになった。

Report

(4 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2020 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 2 results)

  • [Journal Article] Molecular organization, regulation and function of tricellular junctions2020

    • Author(s)
      Higashi Tomohito、Chiba Hideki
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes

      Volume: 1862 Issue: 2 Pages: 183143-183143

    • DOI

      10.1016/j.bbamem.2019.183143

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cell adhesion signals regulate the nuclear receptor activity2019

    • Author(s)
      Sugimoto Kotaro、Ichikawa-Tomikawa Naoki、Kashiwagi Korehito、Endo Chihiro、Tanaka Satoshi、Sawada Norimasa、Watabe Tetsuya、Higashi Tomohito、Chiba Hideki
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 116 Issue: 49 Pages: 24600-24609

    • DOI

      10.1073/pnas.1913346116

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ラットモノクローナル抗体の樹立と有用性2020

    • Author(s)
      千葉英樹
    • Organizer
      第5回DSANJ Bio Conference'20 Open
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 子宮体癌患者の予後予測バイオマーカー2019

    • Author(s)
      千葉英樹, 杉本幸太郎
    • Organizer
      ファーマラボEXPO
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 幹細胞培養補助剤:JAM-C部分ペプチドは間葉系幹細胞の培養補助剤として有用である2019

    • Author(s)
      千葉英樹, 杉本幸太郎
    • Organizer
      ファーマラボEXPO
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ラットモノクローナル抗体の樹立と有用性-子宮体癌予後予測と悪性中皮腫の新規マーカーを例に2019

    • Author(s)
      千葉英樹
    • Organizer
      新技術説明会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] タイト結合分子クローディンに対するモノクローナル抗体の樹立とその応用2019

    • Author(s)
      杉本幸太郎、東淳子、東智仁、千葉英樹
    • Organizer
      第108回日本病理学会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞接着シグナルによる正常細胞機能とがん悪性形質の新規制御機構2018

    • Author(s)
      杉本幸太郎,冨川直樹,柏木惟人,小島学,村上祐子,田中瑞子,東智仁,千葉英樹
    • Organizer
      第107回日本病理学会
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Mutual activation of Claudin-6 and Src family kinases triggers epithelial differentiation via RARγ phosphorylation2018

    • Author(s)
      Kotaro Sugimoto, Naoki Ichikawa-Tomikawa, Korehito Kashiwagi, Tomohito Higashi, Hideki Chiba
    • Organizer
      Joint Annual Meeting of JSDB 5st and JSCB 70th
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] タイト結合分子クローディン-6の発現は子宮内膜癌の予後不良因子である2017

    • Author(s)
      小島学、杉本幸太郎、田中瑞子、柏木維人、齋藤明、冨川直樹、千葉英樹
    • Organizer
      第106回日本病理学会総会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Presentation] タイト結合分子クローディン-6接着シグナルは子宮内膜癌の悪性形質を増強する2017

    • Author(s)
      杉本幸太郎、小島学、田中瑞子、柏木維人、冨川直樹、千葉英樹
    • Organizer
      第69回日本細胞生物学会大会
    • Related Report
      2017 Research-status Report
  • [Remarks] 公立大学法人 福島県立医科大学基礎病理学講座

    • URL

      https://www.fmu.ac.jp/home/p2/index.html

    • Related Report
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 子宮体癌患者の予後予測マーカー2019

    • Inventor(s)
      千葉英樹, 杉本幸太郎
    • Industrial Property Rights Holder
      千葉英樹, 杉本幸太郎
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 子宮体癌患者の予後予測バイオマーカー2019

    • Inventor(s)
      千葉英樹,杉本幸太郎
    • Industrial Property Rights Holder
      千葉英樹,杉本幸太郎
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2019
    • Related Report
      2018 Research-status Report
    • Overseas

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Published: 2017-04-28   Modified: 2021-03-11  

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