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A novel therapeutic method for multiple myeloma by comprehensive control of intracellular protein degradation mechanism

Research Project

Project/Area Number 17K08771
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Experimental pathology
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

Miyazawa Keisuke  東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50209897)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 平本 正樹  東京医科大学, 医学部, 准教授 (70297828)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2018: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords多発性骨髄腫 / オートファジー / プロテアソーム / アグリソーム / 小胞体ストレス / マクロライド系抗生剤 / アポトーシス / ボルテゾミブ / 腫瘍
Outline of Final Research Achievements

We succeeded in identifying the target molecule Protein-X in the autophagy inhibitory activity of azithromycin by affinity purification using FG beads. In addition to autophagy inhibition by macrolide and proteasome inhibitor, a combination of SAHA having the HDAC6 inhibitory effect resulted in the maximum level of ER stress loading as well as the induction of the most potent cell-killing effect in myeloma cell lines. These results strongly suggest the existence of an intracellular network between autophagy, proteasome, and aggresome formation.
Our results indicate that systematically block the linkage between this network by using the existing drugs can achieve efficient myeloma cell death via ER stress loading, which we describe “ER-stress loading therapy”.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

細胞内の二大タンパク質分解機構であるユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系に加えてアグリソーム形成が、不良タンパク質処理に協同して機能しているとを明らかにした。また、この相互作用を既存薬を用いて計画的に阻害することで、小胞体ストレス負荷を介した強力なアポトーシス誘導を腫瘍細胞に惹起できることを明らかにした。
これより難治性骨髄腫に対する「小胞体ストレス療法」という、新規治療概念を提唱することができた。

Report

(4 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • Research Products

    (36 results)

All 2020 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 5 results) Presentation (25 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cell characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes2020

    • Author(s)
      Hino Hirotsugu, Iriyama Noriyoshi, Kokuba Hiroko, Kazama Hiromi, Moriya Shota, Takano Naoharu, Hiramoto Masaki, Aizawa Shin, Miyazawa Keisuke
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: - Issue: 6 Pages: 2132-2145

    • DOI

      10.1111/cas.14419

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comparison of autophagy inducibility in various tyrosine kinase inhibitors and their enhanced cytotoxicity via inhibition of autophagy in cancer cells in combined treatment with azithromycin2020

    • Author(s)
      Tanaka Hideki、Hino Hirotsugu、Moriya Shota、Kazama Hiromi、Miyazaki Masaya、Takano Naoharu、Hiramoto Masaki、Tsukahara Kiyoaki、Miyazawa Keisuke
    • Journal Title

      Biochemistry and Biophysics Reports

      Volume: 22 Pages: 100750-100750

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2020.100750

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Association of BRCA Mutantations and BRCAness Status With Anticancer Drug Sensitivities in Triple-Negative Breast Cancer Cell Lines2020

    • Author(s)
      Teraoka S, Muguruma M, Takano N, Miyahara K, Kawate T, Kaise H, Yamada K, Miyazawa K, Ishikawa T.
    • Journal Title

      J Surg Res.

      Volume: 250 Pages: 200-208

    • DOI

      10.1016/j.jss.2019.12.040

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  • [Journal Article] Vitamin K2 induces non-apoptotic cell death along with autophagosome formation in breast cancer cell lines2019

    • Author(s)
      Miyazawa Shinsuke、Moriya Shota、Kokuba Hiroko、Hino Hirotsugu、Takano Naoharu、Miyazawa Keisuke
    • Journal Title

      Breast Cancer

      Volume: 27 Issue: 2 Pages: 225-235

    • DOI

      10.1007/s12282-019-01012-y

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    • Author(s)
      Ohta K, Ohkuma T, Lorenzo AD, Yokota A, Hino H, Kazama H, Moriya S, Takano N, Hiramoto M, Miyazawa K.
    • Journal Title

      Oncol Rep.

      Volume: - Pages: 231-242

    • DOI

      10.3892/or.2019.7140

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    • Author(s)
      Hiramoto M, Udagawa H, Ishibashi N, Takahashi E, Kaburagi Y, Miyazawa K, Funahashi N, Nammo T, Yasuda K.
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Medicine

      Volume: 41(2) Pages: 717-728

    • DOI

      10.3892/ijmm.2017.3273

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  • [Journal Article] Amino acid starvation culture condition sensitizes EGFR-expressing cancer cell lines to gefitinib-mediated cytotoxicity by inducing atypical necroptosis.2018

    • Author(s)
      Saito Y, Moriya S, Kazama H, Hirasawa K, Miyahara K, Kokuba H, Hino H, Kikuchi H, Takano N, Hiramoto M, Tsukahara K, Miyazawa K.
    • Journal Title

      Int J Oncol.

      Volume: 52 Pages: 1165-1177

    • DOI

      10.3892/ijo.2018.4282

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    • Author(s)
      Kazama H, Hiramoto M, Miyahara K, Takano N, Miyazawa K.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: - Issue: 1 Pages: 286-292

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.05.001

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  • [Journal Article] The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, abemaciclib, exerts dose-dependent cytostatic and cytocidal effects and induces autophagy in multiple myeloma cells.2017

    • Author(s)
      Iriyama N, Hino H, Moriya S, Hiramoto M, Hatta Y, Takei M, Miyazawa K.
    • Journal Title

      Leuk Lymphoma.

      Volume: 18 Issue: 6 Pages: 1-12

    • DOI

      10.1080/10428194.2017.1376741

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  • [Presentation] CDK4/6阻害薬abemaciclibはリソソームの酸性化、膨化による空胞形成を伴った新規細胞死を誘導する2020

    • Author(s)
      日野 浩嗣, 入山 規良,國場 寛子,風間 宏美,森谷 昇太,高野 直治,平本 正樹,相澤  信,宮澤 啓介
    • Organizer
      第125回日本解剖学会総会全国学術集会・2020年3月25日・山口
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  • [Presentation] Comparison of autophagy inducing effect in various tyrosine kinase inhibitors in cancer cells by quantitative autophagy flux monitoring system2019

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      田中 英基, 日野 浩嗣,森谷 昇太,風間 宏美,高野 直治,阿部 晃久,平本 正樹,宮澤 啓介,塚原 清彰
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      第183回 東京医科大学医学会総会・2019年6月1日・東京
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] CDK4/6阻害薬abemaciclibによるリソソーム由来の空胞形成を伴った新規細胞死誘導2019

    • Author(s)
      日野 浩嗣, 入山 規良,國場 寛子,風間 宏美,森谷 昇太,高野 直治,平本 正樹,宮澤 啓介
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      第92回 日本生化学会大会・2019年9月18日・横浜
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  • [Presentation] 乳がん細胞におけるミトコンドリアダメージによって誘導されるBRCA1の新規分解機構2019

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      高野 直治, 宮原 か奈,山田裕美子,風間 宏美,徳久 真弓,日野 浩嗣,藤田 浩司,Barroga E, 平本 正樹,半田 宏,黒田 雅彦,石川  孝,宮澤 啓介
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      第92回 日本生化学会大会・2019年9月18日・横浜
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  • [Presentation] Lysosome-targeted atypical cell-death with vacuolar formation by CD4/6 inhibitor abemaciclib2019

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      Hino H., Kazama H, Moriya S, Takano N, Hiramoto M, Miyazawa K
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      第78回 日本癌学会・2019年9月26日・京都
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  • [Presentation] Mitochondrial damage induces BRCA1 degradation in breast cancer cells2019

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      Takano N, Miyahara K, Kazama H, Hino H, Hiramoto M, Kuroda M, Ishikawa T, Miyazawa K
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      第78回 日本癌学会・2019年9月26日・京都
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  • [Presentation] Combined treatment with bortezomib plus clarithrowycin overcomes stromal cell-mediated drug resistance in myeloma cells via ER-stress and NOXA induction2019

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      森谷 昇太、風間 宏美,高野 直治,平本 正樹,宮澤 啓介
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      高野 直治,宮原 か奈,山田 裕美子,風間 宏美,徳久 真弓,日野 浩嗣,藤田 浩司,Barroga Edward,平本 正樹,半田 宏,黒田 雅彦,石川 孝,宮澤 啓介
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      小川 雅人,鈴木 菫,宮﨑 誠也,風間 宏美,平本 正樹,宮澤 啓介
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      平本正樹、日野浩嗣、徳久真弓、風間宏美、高野直治、宮澤啓介
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  • [Presentation] CDK4/6阻害薬abemaciclibはリソソーム由来の空胞形成を伴った細胞死を誘導する2018

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      日野浩嗣、入山規良、國場 寛子、風間宏美、森谷昇太、高野直治、平本正樹、宮澤啓介
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  • [Presentation] Lysosome-targeted cytocidal effect of CDK4/6 inhibitor abemaciclib2018

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      Hirotsugu Hino, Hiromi Kazama, Shota Moriya, Naoharu Takano, Masaki Hiramoto, Keisuke Miyazawa
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      横田歩香、平本正樹、日野浩嗣、徳久真弓、風間宏美、高野直治、宮澤啓介
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      武田淳雄、高野直治、森谷昇太、風間宏美、日野浩嗣、山田裕美子、阿部晃久、平本正樹、宮澤啓介、塚原清彰
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      日野浩嗣、國場寛子、風間宏美、森谷昇太、高野直治、平本正樹、宮澤啓介
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      日野浩嗣, 入山規良, 國場寛子, 風間宏美, 森谷昇太, 高野直治, 平本正樹, 宮澤啓介.
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      風間宏美, 平本正樹, 宮原か奈, 高野直治, 宮澤啓介
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      齊藤雄, 森谷昇太, 風間宏美, 平澤一浩, 宮原か奈, 高野直治, 平本正樹, 塚原清彰, 宮澤啓介
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      森谷昇太,風間宏美,平本正樹,宮澤啓介,半田 宏
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      太田 行紀、大熊 尭、平本正樹、日野浩嗣、風間宏美、森谷昇太、高野直治、宮澤啓介
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  • [Remarks] 東京医科大学 分子標的探索センター

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  • [Remarks] http://www.tokyo-med.ac.jp/target/

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Published: 2017-04-28   Modified: 2021-02-19  

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