Development of anti-cancer drugs using pancreatic cancer mouse model

• Project/Area Number: 17K08772
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: SANO Makoto 日本大学, 医学部, 准教授 (70339323)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮入 伸一 日本大学, 薬学部, 教授 (50209855) ; 市丸 嘉 金城学院大学, 薬学部, 助教 (80802917)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 膵癌 / 膵癌モデルマウス / KPCマウス / 創薬開発 / インディルビン誘導体 / 細胞周期 / 浸潤 / シグナル経路 / 遺伝子改変マウス / インディルビン / リン酸化阻害剤 / CDK1/Cyclin B1 / Kras/ERK / SPAK/JNK / AKT / MMP / 遺伝子改変マウスモデル / トランスレーショナルリサーチ / チロシンキナーゼ阻害剤 / 細胞増殖 / 転移 / アポトーシス / 膵管癌 / 自然発症モデルマウス

Outline of Final Research Achievements

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive cancer with high invasive and metastatic potential. In this study, we found that indirubin and the derivatives inhibited tumor proliferation accompanied with low levels of nuclear phosphorylated cyclin-dependent kinase (p-CDK) and cyclin B1 in vitro and in vivo. Furthermore, these compounds inhibited the migration/invasive activities of PDAC by down-regulation of matrix metalloproteinase (MMP) in vitro and in vivo via blocking the RAF/ERK, AKT and SAPK/JNK pathways.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

浸潤性膵管癌は未だに難治性の悪性腫瘍の一つであり、新たな治療薬の開発が望まれている。当該研究においては、副作用の認められていないインディルビンとその誘導体が浸潤性膵管癌に対して抗腫瘍効果を示すことをin vitroの系とマウスモデル（特に自然発症モデル）を用いたin vivoの系で明らかとしたことが学術的に高く評価された。現在、膵癌マウスに対する水溶化したコンパウンドの経口投与で良好な結果を得ており、将来的に飲み薬としての臨床応用が可能となれば社会的にも意義深いと考える。

Research Products

• [Int'l Joint Research] マサチューセッツ大学医学部(米国)
• [Journal Article] Indirubin 3'-Oxime Inhibits Migration, Invasion, and Metastasis InVivo in Mice Bearing Spontaneously Occurring Pancreatic Cancer via Blocking the RAF/ERK, AKT, and SAPK/JNK Pathways (2019)
  • Author(s): Ichimaru Y, Sano M, Kajiwara I, Tobe T, Yoshioka H, Hayashi K, Ijichi H, Miyairi S
  • Journal Title: Translational Oncology Volume: 12 Issue: 12 Pages: 1574-1582
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2019.08.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Induction of cell death in pancreatic ductal adenocarcinoma by indirubin 3'-oxime and 5-methoxyindirubin 3'-oxime in vitro and in vivo. (2017)
  • Author(s): Sano M, Ichimaru Y, Kurita M, Hayashi E, Homma T, Saito H, Masuda S, Nemoto N, Hemmi A, Suzuki T, Miyairi S, Hao H
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 397 Pages: 72-82
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.03.031
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 5-Bromoindirubin 3'-(O-oxiran-2-ylmethyl)oxime: A long-acting anticancer agent and a suicide inhibitor for epoxide hydrolase. (2017)
  • Author(s): Ichimaru Y, Fujii T, Saito H, Sano M, Uchiyama T, Miyairi S
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Volume: 25 Issue: 17 Pages: 4665-4676
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.07.009
  • Peer Reviewed
• [Presentation] メトキシ置換インディルビン誘導体の抗がん活性再評価 (2020)
  • Author(s): 中村 仁衣菜、小島 瑠実子、近藤 綾香、林 一彦、宮入 伸一、市丸 嘉
  • Organizer: 日本薬学会 第140年会
• [Presentation] 新規インディルビン誘導体の構造活性相関：抗がん活性と水溶性 (2020)
  • Author(s): 小島 瑠実子、近藤 綾香、中村 仁衣菜、林 一彦、宮入 伸一、市丸 嘉
  • Organizer: 日本薬学会 第140年会
• [Presentation] 浸潤性膵管癌の自然発症モデルマウスに対するインディルビン誘導体の治療効果の検証 (2018)
  • Author(s): 市丸嘉，佐野 誠，吉岡弘毅，林一彦，宮入伸一
  • Organizer: 第64回日本薬学学会東海支部総会
• [Presentation] インディルビンの可溶化：Epox/Indへの応用 (2018)
  • Author(s): 市丸嘉，吉岡弘毅，加藤紘一，佐野 誠，林一彦，宮入伸一
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] 膵癌移植モデルにおけるインディルビン誘導体の抗腫瘍効果 (2017)
  • Author(s): 佐野 誠，市丸 嘉，林 恵美子，齋藤弘明，本間 琢，廣谷ゆかり，根本則道，増田しのぶ，逸見明博，宮入伸一，羽尾裕之
  • Organizer: 第106回日本病理学会総会