Role of interlukin-6 through CRF2 on gastric hyperalgesia in rat model of functional dyspepsia

• Project/Area Number: 17K09031
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pain science
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: Ozaki Noriyuki 金沢大学, 医学系, 教授 (40244371)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥田 洋明 金沢大学, 医学系, 准教授 (40453162)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2019: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: IL-6 / 内臓痛 / 胃痛 / CRF / ストレス / 免疫組織化学 / 機能性胃腸症 / 痛覚過敏 / サイトカイン / 中和抗体 / 副腎皮質刺激ホルモン放出因子 / CRFR2 / IL-1β

Outline of Final Research Achievements

Functional dyspepsia (FD) is a common gastrointestinal disorder associated with persistent or recurrent upper gastrointestinal tract symptoms such as pain without any obvious pathological changes.
Repeated water avoidance stress (WA-S) produced gastric hyperalgesia, with no obvious lesions in the gastric mucosa. Gastric hyperalgesia was inhibited by CRF and CRF2 antagonists, suggesting their involvement in gastric hyperalgesia observed after application of stress. Gastric hyperalgesia was inhibited by IL-6 neutralizing antibody. Immunofluorescence staining demonstrated CRF, CRF2, urocortin (Ucn)1, and Ucn2-positive cells in the gastric mucosa. CRF2-positive cells increased after WA-S, compared to sham stress. CRF2 and Ucn2 were expressed in the mast cells in the gastric mucosa.
CRF2 plays an important role in gastric hyperalgesia produced by stress. CRF2 signaling may be a useful therapeutic target for functional dyspepsia.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

機能性胃腸症は頻度が高く、社会的、医療経済への影響が大きい。ストレスによって病変が見られないにもかかわらず胃の痛覚が亢進する動物モデルを確立したことは、機能性胃腸症の研究を促進することが期待される。これまで過敏性腸症候群での結腸の痛覚亢進にはCRF1の関与が示唆されてきたが、胃ではCRF2が関与しており、過敏性腸症候群とは異なるメカニズムと治療法の検討が必要となってきた。また、CRF受容体が痛覚を亢進するメカニズムはこれまで不明であったが、本研究ではじめて、IL-6の関与を明らかにした。今後CRF関連の分子に加え、IL-6が機能性消化管障害の治療の標的として有用であることを示すことができた。

Research Products

• [Journal Article] Anti‐hypersensitivity effect of betanin (red beetroot extract) via modulation of microglial activation in a mouse model of neuropathic pain (2021)
  • Author(s): Kwankaew Nichakarn、Okuda Hiroaki、Aye‐Mon Aye、Ishikawa Tatsuya、Hori Kiyomi、Sonthi Phattarapon、Kozakai Yu、Ozaki Noriyuki
  • Journal Title: European Journal of Pain Volume: - Issue: 8 Pages: 1788-1803
  • DOI: 10.1002/ejp.1790
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Does the superior fronto-occipital fascicle exist in the human brain? Fiber dissection and brain functional mapping in 90 patients with gliomas (2020)
  • Author(s): Liu Xiaoliang、Kinoshita Masashi、Shinohara Harumichi、Hori Osamu、Ozaki Noriyuki、Nakada Mitsutoshi
  • Journal Title: NeuroImage: Clinical Volume: 25 Pages: 102192-102192
  • DOI: 10.1016/j.nicl.2020.102192
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The role of peripheral corticotropin-releasing factor signaling in a rat model of stress-induced gastric hyperalgesia (2019)
  • Author(s): Kozakai Yu、Hori Kiyomi、Aye-Mon Aye、Okuda Hiroaki、Harada Shin-ichi、Hayashi Koei、Ozaki Noriyuki
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 519 Issue: 4 Pages: 797-802
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.040
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Responsiveness of lumbosacral superficial dorsal horn neurons during the voiding reflex and functional loss of spinal urethral‐responsive neurons in streptozotocin‐induced diabetic rats (2019)
  • Author(s): Nakagawa Tatsuki、Akimoto Nozomi、Hakozaki Atsushi、Noma Takahisa、Nakamura Ayumi、Hayashi Yukio、Sasaki Eiji、Ozaki Noriyuki、Furue Hidemasa
  • Journal Title: Neurourology and Urodynamics Volume: 39 Issue: 1 Pages: 144-157
  • DOI: 10.1002/nau.24198
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anatomically safe sites for intramuscular injections: a cross-sectional study on young adults and cadavers with a focus on the thigh (2019)
  • Author(s): Nakajima Yukari、Fujii Taiga、Mukai Kanae、Ishida Asami、Kato Moeka、Takahashi Mao、Tsuda Mihiro、Hashiba Nanami、Mori Namiko、Yamanaka Ayaka、Ozaki Noriyuki、Nakatani Toshio
  • Journal Title: Human Vaccines & Immunotherapeutics Volume: 16 Issue: 1 Pages: 189-196
  • DOI: 10.1080/21645515.2019.1646576
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination (2019)
  • Author(s): Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Le Thuong Manh、Shiraishi Yoshitake、Ozaki Noriyuki、Yamamoto Yasuhiko、Sugawara Akira、Okamoto Hiroshi、Higashida Haruhiro、Kitao Yasuko、Hori Osamu
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 13 Pages: 258-258
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00258
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Thin‐fibre receptors expressing acid‐sensing ion channel 3 contribute to muscular mechanical hypersensitivity after exercise (2019)
  • Author(s): Matsubara Takanori、Hayashi Koei、Wakatsuki Koji、Abe Masahiro、Ozaki Noriyuki、Yamanaka Akihiro、Mizumura Kazue、Taguchi Toru
  • Journal Title: European Journal of Pain Volume: 23 Issue: 10 Pages: 1801-1813
  • DOI: 10.1002/ejp.1454
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vascular RAGE transports oxytocin into the brain to elicit its maternal bonding behaviour in mice. (2019)
  • Author(s): Yamamoto Y, Liang M, Munesue S, Deguchi K, Harashima A, Furuhara K, Yuhi T, Zhong J, Akther S, Goto H, Eguchi Y, Kitao Y, Hori O, Shiraishi Y, Ozaki N, Shimizu Y, Kamide T, Yoshikawa A, Hayashi Y, Nakada M, Lopatina O, Gerasimenko M, Komleva Y, Malinovskaya N, Salmina AB, Asano M, Nishimori K, Higashida H et al.,
  • Journal Title: Commun Biol Volume: ２ Issue: 1 Pages: 76-76
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0325-6
  • NAID: 120006605138
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CCR2 upregulation in DRG neurons plays a crucial role in gastric hyperalgesia associated with diabetic gastropathy (2018)
  • Author(s): Aye-Mon A, Hori K, Kozakai Y, Nakagawa T, Hiraga S, Nakamura T, Shiraishi Y, Okuda H, Ozaki N
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 14 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1177/1744806917751322
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Topical Thermal Therapy with Hot Packs Suppresses Physical Inactivity-Induced Mechanical Hyperalgesia and Up-regulation of NGF (2017)
  • Author(s): Nakagawa T, Hiraga S, Mizumura K, Hori K, Ozaki N, Koeda
  • Journal Title: The Journal of Physiological Sciences Volume: 12 Issue: 5 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1007/s12576-017-0574-4
  • NAID: 40021645364
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pharmacokinetics of Morphine in Rats with Adjuvant-induced Arthritis. (2017)
  • Author(s): Kimura Y, Shibata M, Tamada M, Ozaki N, Arai K
  • Journal Title: In Vivo Volume: 31 Pages: 811-817
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Antiallodynic effect of betanin (red beetroot extract) via modulation of microglial activation in a mouse model of neuropathic pain (2021)
  • Author(s): Nichakarn kwankaew, Hiroaki Okuda, Kiyomi Hori, Tatsuya Ishikawa,Tsuneo Nakamura, Yoshitake Shiraishi, Noriyuki Ozaki
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 第98回日本生理学会大会、2021年3月28日（日）-30日（火）
• [Presentation] 内臓痛・内臓感覚の機能形態学的基盤とその異常がもたらす病態、機能性消化管障害による内臓痛及び運動不全の発症機序と治療薬の探索 (2021)
  • Author(s): 奥田洋明、小酒井友、Aye Aye Mon、堀紀代美、Kwankaew N、石川達也、尾崎紀之
  • Organizer: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 第98回日本生理学会大会、2021年3月28日（日）-30日（火）
  • Invited
• [Presentation] 慢性痛モデルマウスに対する食物由来抗酸化成分を用いた疼痛緩和作用の比較検討 (2020)
  • Author(s): Phattarapon Sonthi, Nichakarn Kwankaew, 奥田洋明, 堀紀代美, 石川達也, 尾崎紀之
  • Organizer: 日本解剖学会第80回中部支部学術集会, 2020年10月31日（土）-11月1日（日）
• [Presentation] Hedgehogシグナルの活性化は痛覚過敏の発症に関与する (2020)
  • Author(s): 奥田洋明, Kwankaew Nichakarn, 石川達也, 堀紀代美, 中村恒夫, 白石昌武, 尾崎紀之
  • Organizer: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] 軟口蓋へ分布する動脈の走行に関する肉眼解剖学的観察 (2020)
  • Author(s): 白石昌武, 中村恒夫, 石川達也, 堀紀代美, 奥田洋明, 尾崎紀之
  • Organizer: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] Na/K-ATPaseα3の神経細胞膜上発現分布の定量的局在解析 (2020)
  • Author(s): 石川達也, 村田航志, 黒田一樹, 堀紀代美, 奥田洋明, 尾崎紀之, 深澤有吾
  • Organizer: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] Pain responsible neurons in primary somatosensory cortex contribute to anxiety behavior (2020)
  • Author(s): Tatsuya Ishikawa，Hiroaki Okuda，Kiyomi Hori, Noriyuki Ozaki
  • Organizer: 生理学研究所2019年度研究会 生体サバイバル戦略としての痛みの機構と意義
• [Presentation] 神経成長因子は下肢虚血に起因する筋の痛覚過敏に関与する (2019)
  • Author(s): 堀紀代美, 奥田洋明, 中村恒夫, 白石昌武, 石川達也, 尾崎紀之
  • Organizer: 日本解剖学会第79回中部支部学術集会
• [Presentation] 膝内側側副靱帯損傷の疼痛に関する基礎的研究-ラット膝内側側副靱帯の神経分布の観察- (2019)
  • Author(s): 川崎悠貴, 堀紀代美, 中村恒夫, 奥田洋明, 白石昌武, 石川達也, 尾崎紀之
  • Organizer: 日本解剖学会第79回中部支部学術集会
• [Presentation] 深部組織の痛みのメカニズム (2019)
  • Author(s): 尾崎紀之
  • Organizer: コ・メディカル形態機能学会第18回学術集会
  • Invited
• [Presentation] Hedgehogシグナルは痛覚過敏形成に関与する (2019)
  • Author(s): 奥田 洋明, ニチャカン クワンケー, 堀 紀代美 ,石川 達也, 小酒井 友, 中村 恒夫, 白石 昌武, 尾崎 紀之
  • Organizer: 日本疼痛学会
• [Presentation] 虚血性疼痛における神経成長因子の関与について (2019)
  • Author(s): 堀 紀代美, 奥田 洋明, 中村 恒夫, 白石 昌武, 石川 達也, 尾崎 紀之
  • Organizer: 日本疼痛学会
• [Presentation] 食用ビート成分による疼痛緩和作用の解析 (2019)
  • Author(s): クワンケー ニチャカン, 奥田 洋明, 堀 紀代美, 石川 達也, 小酒井 友, 中村 恒夫, 白石 昌武, 尾崎 紀之
  • Organizer: 日本疼痛学会
• [Presentation] The role of primary somatosensory cortex in causing mirror image pain (2019)
  • Author(s): Ishikawa T, Eto K, Ozaki N, Ishibashi H, Nabekura J
  • Organizer: 9th FAOPS congress
• [Presentation] 痛覚過敏形成におけるHedgehogシグナルの役割の解明 (2019)
  • Author(s): 奥田洋明、Kwankaew Nichakarn、堀紀代美、石川達也、小酒井友、中村恒夫、白石昌武、尾崎紀之
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] ミラーイメージペイン発症における大脳皮質一次体性感覚野の役割 (2018)
  • Author(s): 石川 達也, 江藤 圭, 尾﨑 紀之, 鍋倉 淳一
  • Organizer: 生理学研究所２０１８年研究会生体サバイバル戦略としての痛みの機構と意義
• [Presentation] 末梢性動脈疾患に伴う虚血性疼痛のメカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 堀 紀代美, 中村 恒夫, 白石 昌武, 奥田 洋明, 石川 達也, 尾崎 紀之
  • Organizer: 生理学研究所２０１８年研究会生体サバイバル戦略としての痛みの機構と意義
• [Presentation] Na/K-ATPase の神経細胞膜上発現分布の定量的局在解析 (2018)
  • Author(s): 石川達也, 村田航志, 黒田一樹, 尾﨑紀之, 深澤有吾
  • Organizer: 日本解剖学会 第78 回中部支部学術集会
• [Presentation] Involvement of Nerve Growth Factor in muscle hyperalgesia in a rat model of peripheral arterial disease. (2018)
  • Author(s): Hori K, Okuda H, Ishikawa T, Nakamura T, Shiraishi Y, Ozaki N
  • Organizer: 17th World Congress on Pain
• [Presentation] 糖尿病性胃障害に伴う胃の痛覚過敏には、後根神経節の知覚ニューロンにおけるCCR2の発現亢進が関与する (2018)
  • Author(s): 奥田洋明、Aye Aye-Mon、堀紀代美、小酒井友、中村恒夫、白石昌武、石川達也、尾崎紀之
  • Organizer: 第40回日本疼痛学会
• [Presentation] CCR2 upregulation in DRG neurons plays a crucial role in gastric hyperalgesia associated with diabetic gastropathy (2017)
  • Author(s): Aye Aye-Mon, 堀 紀代美, 小酒井 友, 中村 恒夫, 白石 昌武, 奥田 洋明, 尾﨑紀之
  • Organizer: 生理学研究所研究会「痛みを中心とする有害状況適応の神経戦略バイオロジー」
• [Book] ウィーター 図説で学ぶ機能組織学 原著第6版 (2018)
  • Author(s): 和栗聡、後藤薫 監訳
  • Total Pages: 484
  • Publisher: エルゼビア・ジャパン株式会社
  • ISBN: 9784860340063
• [Remarks] 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科、研究分野紹介 機能解剖学
  • URL: http://www.med.kanazawa-u.ac.jp/lab/cat7-05.html
• [Remarks] 金沢大学 医薬保健研究域医学系 機能解剖学分野
  • URL: http://anatomy-2.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [Remarks] 研究分野紹介 機能解剖学
  • URL: http://www.med.kanazawa-u.ac.jp/lab/cat7-05.html
• [Remarks] 機能解剖学分野
  • URL: http://anatomy-2.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系機能解剖学分野
  • URL: http://anatomy-2.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域 研究分野紹介 機能解剖学
  • URL: http://www.med.kanazawa-u.ac.jp/lab/cat7-05.html
• [Remarks] 金沢大学研究者情報
  • URL: http://ridb.kanazawa-u.ac.jp/public/detail.php?id=3352&page=1&search=1&keyword=%E5%B0%BE%EF%A8%91%20%E7%B4%80%E4%B9%8B&andor=AND&tgt1=1&tgt2=&tgt3=&tgt4=
• [Patent(Industrial Property Rights)] ベタニンによる疼痛緩和作用 (2018)
  • Inventor(s): 尾崎紀之 奥田洋明 Kwankaew Nichakarn
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人金沢大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2018
  • Acquisition Date: 2018