一次体性感覚野シナプス再編の分子機構を解明し操る

• Project/Area Number: 17K09032
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pain science
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 柴田 圭輔 山梨大学, 総合研究部, 助教 (50580411)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: アロディニア / グリア性シナプス再編 / ATP / 一次体性感覚野 / グリア細胞 / シナプス再編 / 神経障害性疼痛 / 神経回路組み替え

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは本研究に先駆けて、神経障害性疼痛病態モデルマウスでは『大脳皮質一次体性感覚野（S1）でグリア細胞の一つであるアストロサイト依存的にシナプスの再編成が起こり、本来独立している触覚回路と痛覚回路がショートすることにより機械的アロディニアが誘導されること』を見出している。さらに、シナプス再編に先行するS1の細胞外ATP濃度（[ATP]e）上昇が、アストロサイト性シナプス再編の引き金であることを見出している。
本研究では、S1における[ATP]e 上昇からシナプス再編に至る分子メカニズムの解明を目指した。各種ATP関連受容体アゴニスト及びアンタゴニストを用いた薬理学的検討したところ、①ATPの代謝産物であるアデノシンA2A受容体アンタゴニスト投与により神経障害性疼痛モデルマウスの機械的アロディニア形成が抑制されること、②S1へのATP局所により誘発されるアロディニア形成はA2A受容体アンタゴニスト併用により阻害されること、③S1へのアデノシンA2A受容体アゴニスト投与のみでアロディニアが形成されることが明らかとなった。これらの結果から、末梢神経損傷後にS1で起こる細胞外ATP濃度上昇が神経障害性疼痛形成メカニズムの必要十分条件であり、ATP代謝産物のアデノシンによるA2A受容体活性化が関与することが明らかとなった。

以下の３つの研究課題については、研究を中断したため取り組めなかった。
１）シナプス再編による神経回路組換えを可視化する手法を開発する。２）シナプス再編を誘導するため[ATP]e操作法を開発する。３）シナプス再編コントロール及び疼痛行動に介入する。

Research Products

• [Journal Article] The Circadian expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT, associated with the expression levels of the clock genes in mouse primary cultured urothelial cells (2017)
  • Author(s): Ihara Tatsuya、Mitsui Takahiko、Nakamura Yuki、Kanda Mie、Tsuchiya Sachiko、Kira Satoru、Nakagomi Hiroshi、Sawada Norifumi、Hirayama Yuri、Shibata Keisuke、Shigetomi Eiji、Shinozaki Yoichi、Yoshiyama Mitsuharu、Nakao Atsuhito、Takeda Masayuki、Koizumi Schuichi
  • Journal Title: Neurourology and Urodynamics Volume: 37 Issue: 3 Pages: 942-951
  • DOI: 10.1002/nau.23400
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transformation of Astrocytes to a Neuroprotective Phenotype by Microglia via P2Y1 Receptor Downregulation. (2017)
  • Author(s): Shinozaki Y, Shibata K, Yoshida K, Shigetomi E, Gachet C, Ikenaka K, Tanaka KF, Koizumi S.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 19 Issue: 6 Pages: 1151-1164
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.047
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] P2Y6-deficiency increases micturition frequency and attenuates sustained contractility of the urinary bladder in mice (2017)
  • Author(s): Kira S,Yoshiyama M,Tsuchiya S,Shigetomi E,Miyamoto T,Nakagomi H,Shibata K,Mochizuki T,Takeda M,Koizumi S
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Issue: 1 Pages: 771-771
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00824-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Remarks] 山梨大学総合研究部薬理学講座
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pharmaco/1-Japanese/home.html