Gender-specific medicine for age-related disease based on a novel metabolic regulatory system

• Project/Area Number: 17K09296
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General internal medicine(including psychosomatic medicine)
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: Kawate Hisaka 信州大学, 医学部, 研究員 (20507503)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: アドレノメデュリン / RAMP / 性差医療 / 代謝障害 / 老年医学

Outline of Final Research Achievements

Adrenomedullin (AM) is an endogenous peptide which exerts a variety of physiological effects. RAMP2 and 3 are receptor activity-modifying proteins that bind to AM’s receptor and regulate its function. In this study, using female RAMP3 knockout mice (RAMP3-/-), we analyzed pathophysiological roles of RAMP3 in postmenopausal obesity. Mice were performed ovariectomy (OVX) and fed a high-fat diet. RAMP3-/- exhibited greater obesity with adipose tissue weight gain, lower oxygen consumption, severer glucose-intolerance and fatty liver compared with wild-type mice. RAMP3-/- also showed downregulation of membrane-type estrogen receptor GPR30.
These findings suggest that RAMP3 plays a key role in the regulation of metabolism, and its malfunction will lead to postmenopausal metabolic disorder.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

閉経後の女性では、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、脂質代謝異常など、心血管病のリスクが著しく増加する。閉経後のエストロゲンの減少が、その基盤となることが示唆されており、ホルモン補充療法の効果が期待されるが、副作用などの問題から、新たな治療の登場が望まれている。
アドレノメデュリン（AM）は多彩な生理活性を有する内因性ペプチドである。本研究では、AMの受容体活性調節タンパクであるRAMP3と、閉経後代謝障害係や膜型エストロゲン受容体GPR30との関係が明らかとなり、治療標的として有望であることが示された。これらの研究成果は、将来的に加齢性疾患の性差医療につながることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts (2020)
  • Author(s): Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo T
  • Journal Title: Oncogene Volume: 39(9) Issue: 9 Pages: 1914-1930
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1112-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endogenous Calcitonin Gene-Related Peptide Deficiency Exacerbates Postoperative Lymphedema by Suppressing Lymphatic Capillary Formation and M2 Macrophage Accumulation (2019)
  • Author(s): Matsui S, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Dai K, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Nakamura K, Yamauchi A, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 189(12) Issue: 12 Pages: 2487-2502
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.08.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of cardiovascular development and homeostasis by the adrenomedullin-RAMP system (2019)
  • Author(s): Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Yamauchi A, Sakurai T.
  • Journal Title: Peptides. Volume: 111 Pages: 55-61
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.04.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of a novel model of central retinal vascular occlusion and the therapeutic potential of the adrenomedullin-RAMP2 system. (2019)
  • Author(s): Hirabayashi K, Tanaka M, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Dai K, Cui N, Wei Y, Nakamura K, Iida S, Matsui S, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • Journal Title: Am J Pathol. Volume: 189 Pages: 449-466
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.10.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of a novel model of central retinal vascular occlusion and the therapeutic potential of the adrenomedullin-RAMP2 system. (2019)
  • Author(s): Hirabayashi K, Tanaka M, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Dai K, Cui N, Wei Y, Nakamura K, Iida S, Matsui S, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • Journal Title: Am J Pathol. Volume: 189 Issue: 2 Pages: 449-466
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.10.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endogenous calcitonin gene-related peptide suppresses ischemic brain injuries and progression of cognitive decline (2018)
  • Author(s): Zhai L, Tanaka M, et al.
  • Journal Title: J Hypertens. Volume: 36 Issue: 4 Pages: 876-891
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000001649
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endogenous calcitonin gene-related peptide regulates lipid metabolism and energy homeostasis in male mice (2017)
  • Author(s): Liu T, Tanaka M, et al.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 158 Issue: 5 Pages: 1194-1206
  • DOI: 10.1210/en.2016-1510
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vasoprotective activities of the adrenomedullin-RAMP2 system in endothelial cells (2017)
  • Author(s): Xian X, Tanaka M, et al.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 158 Issue: 5 Pages: 1359-1372
  • DOI: 10.1210/en.2016-1531
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adrenomedullin Suppresses Vascular Endothelial Growth Factor-Induced Vascular Hyperpermeability and Inflammation in Retinopathy. (2017)
  • Author(s): Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Hirabayasi K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Liu T, Xian X, Zhai L, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Yamauchi A, Murata T, Shindo T
  • Journal Title: American journal of Pathology Volume: 187(5) Issue: 5 Pages: 999-1015
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.01.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アドレノメデュリン-RAMP2系は転移前土壌形成を抑制し、癌転移を抑制する (2017)
  • Author(s): 田中愛、小山晃英、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、新藤隆行 他
  • Journal Title: 血管 Volume: 40 Pages: 101-106
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系はヒト網膜色素上皮細胞の上皮間葉転換を抑制する (2019)
  • Author(s): 田中正明、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、山内啓弘、村田敏規、新藤隆行
  • Organizer: 第123回日本眼科学会
• [Presentation] Pathophysiological significance of adrenomedullin-RAMP2 system in age-related macular degeneration (2019)
  • Author(s): Tanaka M, Hirabayashi K, Iesato Y, Imai A, Toriyama Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • Organizer: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アドレノメデュリン‐RAMP3系の欠損は、癌関連線維芽細胞におけるポドプラニン発現の制御により臓器間転移を抑制する (2019)
  • Author(s): 戴昆、田中愛、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、平林一貴、崔南奇、Wei Yangxuan、田中正明、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • Organizer: 第28回日本がん転移学会
• [Presentation] Loss of adrenomedullin-RAMP3 system suppresses inter-organ metastasis by regulation of podoplanin (PDPN) expression in cancer-associated fibroblasts (CAFs) (2019)
  • Author(s): Dai K, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Matsui S, Nakamura K, Kakihara S, Yamauchi A, Shindo T.
  • Organizer: 第78回日本癌学会
• [Presentation] AM-RAMP2系はTGFβ-CXCR4系を抑制し、網膜線維化を抑制する (2019)
  • Author(s): 田中正明、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、山内啓弘、村田敏規、新藤隆行
  • Organizer: 第73回日本臨床眼科学会
• [Presentation] アドレノメデュリン‐RAMP3系欠損は、癌関連線維芽細胞(CAF)の活性を抑制し、癌転移を抑制する (2019)
  • Author(s): 戴昆、田中愛、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、崔南奇、Wei Yangxuan、新藤隆行
  • Organizer: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] 加齢黄斑変性におけるアドレノメデュリン-RAMP系の病態生理学的意義 (2019)
  • Author(s): 田中正明、柿原伸次、桜井敬之、神吉昭子、市川優佳、田中愛、河手久香、戴昆、村田敏規、新藤隆行
  • Organizer: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系は、筋線維芽細胞分化抑制により、肺線維症の病態を改善する (2019)
  • Author(s): Wei Yangxuan、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、新藤隆行
  • Organizer: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAM2, 3系は、心血管系ストレスに対して、心臓恒常性を制御する (2019)
  • Author(s): 崔南奇、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、Wei Yangxuan、松井周平、新藤隆行
  • Organizer: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] 脂肪細胞のミトコンドリア機能制御におけるアドレノメデュリン-RAMP2系の病態生理学的意義 (2019)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • Organizer: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] 血管内皮細胞アドレノメデュリンーRAMP2系の、リンパ節転移における病態生理学的意義 (2019)
  • Author(s): 田中愛、戴昆、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、崔南奇、Wei Yangxuan、田中正明、柿原伸次、松井周平、新藤隆行
  • Organizer: 第27回日本血管生物医学会
• [Presentation] RAMP3 deficiency enhances postmenopausal obesity and metabolic disorders (2019)
  • Author(s): Kamiyoshi A, Sakurai T, Kawate H, Ichikawa-Shindo Y,Shindo T.et al.
  • Organizer: 第83回日本循環器学会
• [Presentation] アドレノメデュリン－RAMP2系による脂肪細胞の細胞骨格とエネルギー代謝制御機構 (2018)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、河手久香、新藤優佳、新藤隆行 他
  • Organizer: 第39回日本肥満学会
• [Presentation] Regulation of cytoskeleton and energy metabolism of adipocytes by adrenomedullin-RAMP2 system (2018)
  • Author(s): Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Shindo T, et al.
  • Organizer: 第82回日本循環器学会
• [Presentation] アドレノメデュリン－RAMP2系は褐色脂肪細胞とベージュ脂肪細胞の分化を制御する (2017)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、河手久香、新藤優佳、新藤隆行 他
  • Organizer: 第38回日本肥満学会
• [Presentation] アドレノメデュリン－RAMP2系による、脂肪細胞の細胞骨格およびエネルギー代謝制御機構 (2017)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、新藤隆行 他
  • Organizer: 第21回日本心血管内分泌代謝学会
• [Remarks] 信州大学医学部 循環病態学教室
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/
• [Remarks]
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/