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Analysis of pharmacological actions of Ephedra Herb through stimulation of endocytosis

Research Project

Project/Area Number 17K09321
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field General internal medicine(including psychosomatic medicine)
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

Hyuga Sumiko  北里大学, 東洋医学総合研究所, 室長 (60353471)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords麻黄 / c-Met / がん / エンドサイトーシス / リソソーム / トランスサイトーシス / Caco-2細胞 / CACO-2細胞 / 吸収 / HRP / クラスリン依存性エンドサイトーシス / ダウンレギュレーション / H1993細胞 / Pitstop2 / 受容体 / EFE / 漢方薬
Outline of Final Research Achievements

In this study, we clarified that Ephedra Herb extract, EHE, promotes the downregulation of c-Met by facilitating clathrin-mediated endocytosis and lysosomal degradation of c-Met. EHE may a novel type of cancer therapeutics, because no drugs, that promotes the downregulation of growth factor receptors, have been developed.
Furthermore, we investigated the effect of EHE on transcytosis, one of the mechanisms of high molecular mass drug absorption. Because endocytosis is a first step of transcytosis. The permeability of a transcytosis marker protein, horseradish peroxidase (HRP), to monolayer culture of Caco-2 cells was evaluated after treatment of EHE. The rate of permeability of HRP was increased depending on the concentration of EHE. Therefore, it is possible that the active ingredients, high molecular mass condensed tannins, in EHE are absorbed by transcytosis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで、がん治療のために増殖因子受容体のリン酸化阻害剤の開発が行われてきたが、分解系を促進して過剰発現した受容体をダウンレギュレーションするような医薬品は開発されていない。c-Met過剰発現は、がんの増殖や転移を促進するだけなく、分子標的治療薬に対する耐性の原因にもなっていることから、EHEはc-Met過剰発現がんに対する新しいタイプの治療薬になる可能性が高い。さらに、最近、EHEの活性成分として高分子縮合型タンニンを見出した。これまで高分子タンニンは吸収されないと考えられていたが、トランスサイトーシスによって生体内に吸収されている可能性があることがわかった。

Report

(4 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Research-status Report
  • 2017 Research-status Report
  • Research Products

    (36 results)

All 2020 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 7 results) Presentation (19 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 6 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (4 results) (of which Overseas: 2 results)

  • [Journal Article] Quality Evaluation and Characterization of Fractions with Biological Activity from Ephedra Herb Extract and Ephedrine Alkaloids-Free Ephedra Herb Extract2020

    • Author(s)
      Yoshimura Morio、Amakura Yoshiaki、Hyuga Sumiko、Hyuga Masashi、Nakamori Shunsuke、Maruyama Takuro、Oshima Naohiro、Uchiyama Nahoko、Yang Jinwei、Oka Hideki、Ito Hideyuki、Kobayashi Yoshinori、Odaguchi Hiroshi、Hakamatsuka Takashi、Hanawa Toshihiko、Goda Yukihiro
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 68 Issue: 2 Pages: 140-149

    • DOI

      10.1248/cpb.c19-00761

    • NAID

      130007793436

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2020-02-01
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  • [Journal Article] Effect of Ephedra Herb on Erlotinib Resistance in c-Met-Overexpressing Non-Small-Cell Lung Cancer Cell Line, H1993, through Promotion of Endocytosis and Degradation of c-Met2020

    • Author(s)
      Hyuga Sumiko、Hyuga Masashi、Amakura Yoshiaki、Yang Jinwei、Mori Eiko、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Odaguchi Hiroshi、Hanawa Toshihiko
    • Journal Title

      Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine

      Volume: 2020 Issue: 1 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1155/2020/7184129

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Adverse Effects of Ephedra Herb and the Safety of Ephedrine Alkaloids-free Ephedra Herb Extract (EFE)2019

    • Author(s)
      Odaguchi Hiroshi、Hyuga Sumiko、Sekine Mariko、Nakamori Shunsuke、Takemoto Hiroaki、Huang Xuedan、Oshima Naohiro、Shimada Norimoto、Yang Jinwei、Amakura Yoshiaki、Hyuga Masashi、Uchiyama Nahoko、Kobayashi Yoshinori、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Hanawa Toshihiko
    • Journal Title

      YAKUGAKU ZASSHI

      Volume: 139 Issue: 11 Pages: 1417-1425

    • DOI

      10.1248/yakushi.19-00122

    • NAID

      130007740052

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
    • Year and Date
      2019-11-01
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  • [Journal Article] Analgesic Effects of Ephedra Herb Extract, Ephedrine Alkaloids–Free Ephedra Herb Extract, Ephedrine, and Pseudoephedrine on Formalin-Induced Pain2019

    • Author(s)
      Nakamori Shunsuke、Takahashi Jun、Hyuga Sumiko、Yang Jinwei、Takemoto Hiroaki、Maruyama Takuro、Oshima Naohiro、Uchiyama Nahoko、Amakura Yoshiaki、Hyuga Masashi、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Odaguchi Hiroshi、Hanawa Toshihiko、Kobayashi Yoshinori
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 42 Issue: 9 Pages: 1538-1544

    • DOI

      10.1248/bpb.b19-00260

    • NAID

      130007700082

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2019-09-01
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  • [Journal Article] 麻黄の主成分・エフェドリンアルカロイドの副作用と新規生薬エキスEFEの開発2019

    • Author(s)
      日向須美子、小田口浩、花輪壽彦
    • Journal Title

      別冊BIO Clinica

      Volume: 8 Pages: 118-122

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    • Author(s)
      Tomofumi Shimizu, Nobuhiko Shibuya, Yuji Narukawa, Naohiro Oshima, Noriyasu Hada, and Fumiyuki Kiuchi
    • Journal Title

      Journal of Natural Medicines

      Volume: 72(1) Issue: 1 Pages: 73-29

    • DOI

      10.1007/s11418-017-1111-8

    • NAID

      40021456031

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  • [Journal Article] Ephedrine Alkaloids-Free Ephedra Herb Extract, EFE, Has No Adverse Effects Such as Excitation, Insomnia, and Arrhythmias2018

    • Author(s)
      Takemoto Hiroaki、Takahashi Jun、Hyuga Sumiko、Odaguchi Hiroshi、Uchiyama Nahoko、Maruyama Takuro、Yamashita Tadatoshi、Hyuga Masashi、Oshima Naohiro、Amakura Yoshiaki、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Hanawa Toshihiko、Kobayashi Yoshinori
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 41 Issue: 2 Pages: 247-253

    • DOI

      10.1248/bpb.b17-00803

    • NAID

      130006329267

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
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  • [Journal Article] 副作用の少ない、麻黄及び麻黄湯のがん薬物療法の最前線2018

    • Author(s)
      日向須美子
    • Journal Title

      薬局

      Volume: 70 Pages: 278-285

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  • [Journal Article] A Double-Blind, Randomized, Crossover Comparative Study for Evaluating the Clinical Safety of Ephedrine Alkaloids-Free Ephedra Herb Extract (EFE)2018

    • Author(s)
      Odaguchi Hiroshi、Sekine Mariko、Hyuga Sumiko、Hanawa Toshihiko、Hoshi Keika、Sasaki Yoshinobu、Aso Masako、Yang Jinwei、Hyuga Masashi、Kobayashi Yoshinori、Hakamatsuka Takashi、Goda Yukihiro、Kumagai Yuji
    • Journal Title

      Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine

      Volume: 2018 Issue: 1 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1155/2018/4625358

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  • [Journal Article] Ephedra Herb extract activates/desensitizes transient receptor potential vanilloid 1 and reduces capsaicin-induced pain2017

    • Author(s)
      Nakamori Shunsuke、Takahashi Jun、Hyuga Sumiko、Tanaka-Kagawa Toshiko、Jinno Hideto、Hyuga Masashi、Hakamatsuka Takashi、Odaguchi Hiroshi、Goda Yukihiro、Hanawa Toshihiko、Kobayashi Yoshinori
    • Journal Title

      J Nat Med

      Volume: 71 Issue: 1 Pages: 105-113

    • DOI

      10.1007/s11418-016-1034-9

    • NAID

      40021062576

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  • [Journal Article] The Pharmacological Actions of Ephedrine Alkaloids-free Ephreda Herb Extract and Preparation for Clinical Application2017

    • Author(s)
      Sumiko Hyuga
    • Journal Title

      YAKUGAKU ZASSHI

      Volume: 137 Issue: 2 Pages: 179-186

    • DOI

      10.1248/yakushi.16-00233-4

    • NAID

      130005305784

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
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  • [Journal Article] 麻黄とエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE)2017

    • Author(s)
      日向須美子
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      漢方と最新治療

      Volume: 26 Pages: 267-274

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  • [Presentation] 麻黄エキス、エフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス、エフェドリンアルカロイドのシクロオキシゲナーゼ2阻害作用2020

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      南可恵, 日向須美子, 竹内純, 中森俊輔, 宮嶋直紀, 楊金緯, 内山奈穂子, 日向昌司, 大嶋直浩, 天倉吉章, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦, 小林義典
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  • [Presentation] 麻黄に含まれるエフェドリンアルカロイドの強制水泳試験及び睡眠試験に対する作用の解析2020

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      谷垣柊乃介, 尾野颯哉, 渡部浩平, 黄雪丹, 日向須美子, 竹元裕明, 山下忠俊, 楊金緯, 内山奈穂子, 日向昌司, 大嶋直浩, 天倉吉章, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦, 小林義典
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      日本薬学会第140年会
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      日向須美子
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      富山大学和漢医薬学総合研究所 第40回特別セミナー
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      日向須美子
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  • [Presentation] 関節炎モデルマウスの軟骨組織損傷に対するエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスの効果2019

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      南可恵、中森俊輔、日向須美子、遠藤真理、宮嶋直紀、檜山美春、風間裕香、竹内純、楊金緯、内山奈穂子、日向昌司、大嶋直浩、天倉吉章、袴塚高志、合田幸広、小田口浩、花輪壽彦、小林義典
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      日本生薬学会第66年会
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      Nakamori, S., Miyajima, N., Hyuga, S., Minami, Y., Kazama, K., Hiyama, M., Endo, M., Yang, J., Oshima, N., Uchiyama, N., Amakura, Y., Hyuga, M., Hakamatsuka, T., Goda, Y., Odaguchi, H., Hanawa, T., and Kobayashi, Y.
    • Organizer
      67th International Congress and Annual Meeting of the Society for Medicinal Plant and Natural Product Research
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  • [Presentation] 麻黄によるc-Metのダウンレギュレーションのメカニズム2019

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      日向須美子, 日向昌司, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口 浩, 花輪壽彦
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      黄雪丹、日向須美子、内山奈穂子、日向昌司、大嶋直浩、天倉吉章、袴塚高志、小田口浩、花輪壽彦、小林義典
    • Organizer
      第70回日本東洋医学会学術総会
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      宮嶋直紀, 中森俊輔, 日向須美子, 南可恵, 楊金緯, 内山奈穂子, 日向昌司, 大嶋直浩, 天倉吉章, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦, 小林義典
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
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      黄雪丹, 安藤真紀, 尾野颯哉, 張葉琳, 日向須美子, 竹元裕明, 山下忠俊, 楊金緯, 内山奈穂子, 日向昌司, 大嶋直浩, 天倉吉章, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦, 小林義典
    • Organizer
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      小田口浩, 関根麻理子, 日向須美子, 楊金緯, 日向昌司, 小林義典, 袴塚高志, 熊谷雄治, 花輪壽彦
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  • [Presentation] c-Met阻害作用を有する麻黄エキスとc-Met阻害剤SU11274の作用様式の比較2018

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      日向須美子、日向昌司、袴塚高志、合田幸広、小田口 浩、花輪壽彦
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      第35回和漢医薬学会学術総会
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  • [Presentation] 麻黄の産地の違いを反映する非アルカロイド(2)2018

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      大嶋直浩,山下忠俊,日向須美子,天倉吉章,日向昌司,中森俊輔,内山奈穂子,楊金緯,伊東秀之,小林義典,袴塚高志,小田口浩,合田幸広
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      日本生薬学会第65回年
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  • [Presentation] 副作用成分を除去した安全性の高いエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE)2018

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      日向須美子, 中森俊輔, 竹元裕明, 日向昌司, 小林義典, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦
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      NPO法人 セルフメディケーション推進協議会 学術フォーラム
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    • Author(s)
      日向須美子
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      第28回日本東洋医学会関東甲信越支部神奈川県部会学術大会 第50回神奈川県東洋医会
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      日向須美子
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      第7回サイエンス漢方処方研究会シンポジウム 教育講演1
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  • [Presentation] c-Metキナーゼ阻害作用及びがん細胞運動抑制作用を指標とした麻黄エキスの活性画分の探索2018

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      日向須美子, 日向昌司, 天倉吉章, 中森俊輔, 楊金緯, 岡秀樹, 大嶋直浩, 内山奈穂子, 小林義典, 袴塚高志, 合田幸広, 小田口浩, 花輪壽彦,
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
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  • [Presentation] 麻黄の基礎研究からエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキス(EFE)の開発へ2017

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      日向須美子
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      第34回和漢医薬学会学術大会 シンポジウム2
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  • [Remarks] 北里大学東洋医学総合研究所 研究部門 臨床研究部

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      https://www.kitasato-u.ac.jp/toui-ken/research/rin_research.html

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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 麻黄エキス、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスより得られた 高分子縮合型タンニンを含有する抽出分画物とその製法及び用途2019

    • Inventor(s)
      花輪壽彦、日向須美子ら
    • Industrial Property Rights Holder
      花輪壽彦、日向須美子ら
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2019
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 麻黄エキス、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスより得られた 高分子縮合型タンニンを含有する抽出分画物とその製法及び用途2019

    • Inventor(s)
      花輪壽彦、日向須美子ら
    • Industrial Property Rights Holder
      花輪壽彦、日向須美子ら
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2019
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 麻黄エキス、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスより得られた 高分子縮合型タンニンを含有する抽出分画物とその製法及び用途2018

    • Inventor(s)
      花輪壽彦、日向須美子ら
    • Industrial Property Rights Holder
      花輪壽彦、日向須美子ら
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2018
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 麻黄エキス、又はエフェドリンアルカロイド除去麻黄エキスより得られた高分子縮合型タンニンを含有する抽出分画物とその製法及び用途2018

    • Inventor(s)
      花輪壽彦、日向須美子、小田口浩、他10名
    • Industrial Property Rights Holder
      学校法人北里研究所・国立医薬品食品衛生研究所長、他3名
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2018-013399
    • Filing Date
      2018
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URL: 

Published: 2017-04-28   Modified: 2021-02-19  

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