Development of novel therapeutic approaches for pulmonary fibrosis using MUC5B overexpressing mice

• Project/Area Number: 17K09611
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: Taguchi Osamu 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (90197244)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): GABAZZA CORINA 三重大学, 医学系研究科, 特任講師(研究担当) (10750656) ; 戸田 雅昭 三重大学, 医学系研究科, 講師 (10202201) ; 小林 哲 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (20437114)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 肺線維症 / ムチン / トランジェニックマウス / ブレオマイシン / サイトカイン / PCR成長因子 / ケモカイン / コラーゲン / 細菌叢 / MUC5B / rs35705950単塩基多型 / 遺伝子改変マウス / TGFbeta1 / 肺傷害 / 成長因子 / 遺伝子変異

Outline of Final Research Achievements

Several studies reported the association of MUC5B promoter variant rs35705950 with idiopathic pulmonary fibrosis. Here we developed a transgenic mouse overexpressing the human MUC5B promoter variant rs35705950 and evaluated whether its overexpression correlates with the development of experimental pulmonary fibrosis. We compared the degree of lung fibrosis and fibrotic markers between wild type and rs35705950 transgenic mice. Lung fibrosis was induced by bleomycin using osmotic minipumps. The number of inflammatory cells, the hydroxyproline content, the concentration of extracellular matrix proteins and the level of transforming growth factor-beta1 in the lungs were significantly enhanced in wild-type mice compared to MUC5B transgenic mice receiving bleomycin. The results of this suggest that overexpression of MUC5B protein in the lungs protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肺線維症は世界的に増加しているが、特に日本ではその傾向は著しい。また、急性間質性肺炎、特発性器質化肺炎など、過剰な線維芽細胞の増殖が、その病態の主体をなす疾患も増加しつつあり、現在の治療薬に対する抵抗性の難治例も多い。従って、特に日本では、新しいより有効な治療法の開発が急務であり、MUC5Bはその有力な候補になりうると考えられる。従って本研究で得た成果は、世界に先駆けての抗線維化剤の開発において画期的な基礎的情報を提供するものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] Protein S is Protective in Acute Lung Injury by Inhibiting Cell Apoptosis (2019)
  • Author(s): Baffour Tonto Prince、Yasuma Taro、Kobayashi Tetsu、D’Alessandro-Gabazza Corina、Toda Masaaki、Saiki Haruko、Fujimoto Hajime、Asayama Kentaro、Fujiwara Kentaro、Nishihama Kota、Okano Tomohito、Takeshita Atsuro、Gabazza Esteban
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 20 Issue: 5 Pages: 1082-1082
  • DOI: 10.3390/ijms20051082
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Factors leading to failure to diagnose pulmonary malignant tumors using endobronchial ultrasound with guide sheath within the target lesion. (2019)
  • Author(s): Nishii Y, Yasuma T, Ito K, Suzuki Y, Watanabe F, Kobayashi T, Nishihama K, D'Alessandro-Gabazza CN, Fujimoto H, Gabazza EC, Asano F, Taguchi O, Hataji O.
  • Journal Title: Respir Res. Volume: 20 Issue: 1 Pages: 207-207
  • DOI: 10.1186/s12931-019-1178-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protective Role of Matrix Metalloproteinase-2 in Allergic Bronchial Asthma. (2019)
  • Author(s): Takahashi Y, Kobayashi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Fujiwara K, Okano T, Fujimoto H, Asayama K, Takeshita A, Yasuma T, Nishihama K, Inoue R, Qin L,Takei Y, Taguchi O, Gabazza EC.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 10 Pages: 1795-1795
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01795
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Renal Injury during Long-Term Crizotinib Therapy (2018)
  • Author(s): Yasuma Taro、Kobayashi Tetsu、D’Alessandro-Gabazza Corina、Fujimoto Hajime、Ito Kentaro、Nishii Yoichi、Nishihama Kota、Baffour Tonto Prince、Takeshita Atsuro、Toda Masaaki、Gabazza Esteban、Taguchi Osamu、Yonemura Shigenori、Hataji Osamu
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 19 Issue: 10 Pages: 2902-2902
  • DOI: 10.3390/ijms19102902
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of Halophilic Microbes in Lung Fibrotic Tissue by Oligotyping (2018)
  • Author(s): D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Méndez-García Celia、Hataji Osamu、Westergaard Sara、Watanabe Fumiaki、Yasuma Taro、Toda Masaaki、Fujimoto Hajime、Nishihama Kota、Fujiwara Kentaro、Taguchi Osamu、Kobayashi Tetsu、Mackie Roderick I.、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: Frontiers in Microbiology Volume: 9 Pages: 1892-1892
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.01892
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comparable immunoreactivity rates of PD-L1 in archival and recent specimens from non-small cell lung cancer (2018)
  • Author(s): Nakamura Yuki、Kobayashi Tetsu、Nishii Yoichi、Suzuki Yuta、Saiki Haruko、Ito Kentaro、Watanabe Fumiaki、Nishihama Kota、Yasuma Taro、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Katsuta Koji、Fujimoto Hajime、Gabazza Esteban C、Taguchi Osamu、Hataji Osamu
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 9 Issue: 11 Pages: 1476-1482
  • DOI: 10.1111/1759-7714.12861
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Risks of Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis with a TAM Receptor Kinase Inhibitor (2018)
  • Author(s): D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Kobayashi Tetsu、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume: 198 Issue: 7 Pages: 970-971
  • DOI: 10.1164/rccm.201805-0871le
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mice overexpressing latent matrix metalloproteinase-2 develop lung emphysema after short-term exposure to cigarette smoke extract (2018)
  • Author(s): Onishi Masahiro、Kobayashi Tetsu、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Fujimoto Hajime、Chelakkot-Govindalayathil Ayshwarya-Lakshmi、Takahashi Yoshinori、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Toda Masaaki、Takei Yoshiyuki、Taguchi Osamu、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 497 Issue: 1 Pages: 332-338
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.081
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Retrospective Comparison of the Clinical Efficacy of Gefitinib, Erlotinib and Afatinib in Japanese Patients with Non-small Cell Lung Cancer (2018)
  • Author(s): Fujiwara A, Yoshida M, Fujimoto H, Nakahara H, Ito K, Nishihama K, Yasuma T, Hataji O, Taguchi O, D'Alessandro-Gabazza CN, Gabazza EC, Kobayashi T
  • Journal Title: Oncol Res Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 1031-1036
  • DOI: 10.3727/096504018x15151523767752
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of osimertinib in a patient with non-small cell lung cancer harboring epithelial growth factor receptor exon 19 deletion/T790M mutation, with poor performance status (2017)
  • Author(s): Nishii Yoichi、Hataji Osamu、Ito Kentaro、Watanabe Fumiaki、Kobayashi Tetsu、D'alessandro-Gabazza Corina、Toda Masaaki、Taguchi Osamu、Yamamoto Nobuyuki、Gabazza Esteban
  • Journal Title: Mol Clin Oncol Volume: 8 Pages: 246-249
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1522
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Smart watch-based coaching with tiotropium and olodaterol ameliorates physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease (2017)
  • Author(s): Hataji O, Nishii Y, Ito K, Sakaguchi T, Saiki H, Suzuki Y, D'Alessandro-Gabazza C, Fujimoto H, Kobayashi T, Gabazza EC, Taguchi O
  • Journal Title: Exp Ther Med Volume: 14 Pages: 4061-4064
  • DOI: 10.3892/etm.2017.5088
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oligonucleotide-targeting periostin ameliorates pulmonary fibrosis (2017)
  • Author(s): Tomaru A、Kobayashi T、Hinneh J A、Baffour Tonto P、D'Alessandro-Gabazza C N、Fujimoto H、Fujiwara K、Takahashi Y、Ohnishi M、Yasuma T、Nishihama K、Yoshino M、Takao K、Toda M、Totoki T、Takei Y、Yoshikawa K、Taguchi O、Gabazza E C
  • Journal Title: Gene Ther Volume: 24 Issue: 11 Pages: 706-716
  • DOI: 10.1038/gt.2017.80
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of Cell Apoptosis and Amelioration of Pulmonary Fibrosis by Thrombomodulin (2017)
  • Author(s): Fujiwara Kentaro、Kobayashi Tetsu、Fujimoto Hajime、Nakahara Hiroki、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Hinneh Josephine A.、Takahashi Yoshinori、Yasuma Taro、Nishihama Kota、Toda Masaaki、Kajiki Masahiro、Takei Yoshiyuki、Taguchi Osamu、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 187 Issue: 10 Pages: 2312-2322
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.06.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical efficacy of sitafloxacin for refractory non-tuberculous mycobacterial lung disease: A single-center retrospective study (2019)
  • Author(s): Yuki Nakamura, Osamu Hataji, Kazuki Furuhashi, Yuta Suzuki, Tadashi Sakaguchi, Kentaro Ito, Yoichi Nishii, Osamu Taguchi, Gabazza Esteban Cesar
  • Organizer: ERS
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 間質性肺炎の病態形成・線維化における凝固線溶系の関わり (2018)
  • Author(s): 藤本 源、小林 哲、樋口 友里恵、齋木 晴子、藤原 拓海、岡野 智仁、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] KL-6やフェリチンが低値であったにも関わらず急速に呼吸不全が進行したMDA5抗体陽性CADMの1例 (2018)
  • Author(s): 樋口 友里恵、高橋 佳紀、藤本 源、齋木 晴子、岡野 智仁、藤原 拓海、浅山 健太郎、都丸 敦史、藤原 研太郎、中原 博紀、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第131回日本結核病学会東海地方大会 第113回日本呼吸器学会東海地方学会
• [Presentation] MMP-2はマクロファージをM1に分化誘導し気管支喘息に対して防御的に働く (2018)
  • Author(s): 藤本 源、小林 哲、樋口 友里恵、齋木 晴子、岡野 智仁、藤原 拓海、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、中原 博紀、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 当院におけるEGFR遺伝子変異陽性肺癌患者に対する免疫チェックポイント阻害薬の使用経験 (2018)
  • Author(s): 岡野 智仁、樋口 友里恵、齋木 晴子、藤原 拓海、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、小林 哲、伊藤 健太郎、田口 修、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第113回日本肺癌学会中部支部学術集会
• [Presentation] 発症後20年経過したALK融合遺伝子陽性肺癌の1例 (2018)
  • Author(s): 樋口 友里恵、齋木 晴子、岡野 智仁、藤原 拓海、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第113回日本肺癌学会中部支部学術集会
• [Presentation] マウス肺線維化モデルに対するPeriostin抑制効果の検討 (2018)
  • Author(s): 都丸 敦史、ガバザ エステバン、樋口 友里恵、齋木 晴子、藤原 拓海、浅山 健太郎、岡野 智仁、高橋 佳紀、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、戸田 雅昭、ガバザ コリナ、小林 哲
  • Organizer: 第48回吸入療法研究会
• [Presentation] Creating a prediction formula for resting energy consumption of patients with COPD and ILD (2018)
  • Author(s): Keisuke Morikawa, Yasunori Imaoka, Hiroyuki Takemura, Kana Kitayama, Shunta Shimoda, Shogo Inaba, Haruka Kusuki, Yu Hashitsume, Momoko Hirose, Yuta Suzuki, Makoto Okada, Corina N. D’Alessandro-Gabazza, Esteban Gabazza, Osamu Taguchi, Osamu Hataji
  • Organizer: ERS 2018 International Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Coagulation markers in COPD (2018)
  • Author(s): Gunnar Reksten Husebo, Esteban Gabazza, Corina D'Alessandro, Marianne Aanerud, Masaaki Toda, Rune Gronseth, Per S. Bakke, Tomas Mikal Lind Eagan
  • Organizer: ERS 2018 International Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アレクチニブ投与後に高血糖高浸透圧症候群を来した肺腺癌の1例 (2018)
  • Author(s): 藤本 源、浅山 健太郎、岡野 智仁、藤原 拓海、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第112回日本肺癌学会中部支部学術集会
• [Presentation] 気管支喘息におけるmatrix metalloproteinase-2(MMP-2)の変動 (2017)
  • Author(s): 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、ダレッサンドロ ガバザ コリナ、戸田 雅昭、田口 修、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第16回Kinki Hokuriku Airway disease Conference
• [Presentation] 気道の線維化の先には発癌があるのか？ (2017)
  • Author(s): 小林 哲、Esteban C. Gabazza、浦田 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、戸田 雅昭、田口 修
  • Organizer: 第36回気道分泌研究会
• [Presentation] 肺癌モデルマウスにおけるバイオマーカーの検討 (2017)
  • Author(s): 高橋 佳紀、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 変異EGFR導入マウスにおける肺腺癌の組織パターンの検討 (2017)
  • Author(s): 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、安間 太郎、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] MMP-2過剰発現マウスにおける短期タバコ煙によるemphysema誘発の検討 (2017)
  • Author(s): 大西 真裕、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、Esteban C. Gabazza、田口 修、小林 哲
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 気管支喘息モデルにおけるヒトMatrix Metalloproteinase-2の効果 (2017)
  • Author(s): 藤本 源、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、田口 修、Esteban Gabazza
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] COPD患者に対するLAMA/LABA合剤とスマートウォッチ併用による身体活動性向上の試み (2017)
  • Author(s): 畑地 治、西井 洋一、伊藤 健太郎、坂口 直、齋木 晴子、鈴木 勇太、ガバザ エステバン、小林 哲、田口 修
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] ブレオマイシン誘発肺線維症におけるプロテインSのアポトーシス抑制効果についての検討 (2017)
  • Author(s): 中原 博紀、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、藤本 源、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] マウス肺線維症モデルにおいてthrombomodulinは防御的に働く (2017)
  • Author(s): 浅山 健太郎、小林 哲、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban Gabazza、田口 修
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] Nintedanib服用中に整形外科的手術が予定された特発性肺線維症の1例 (2017)
  • Author(s): 藤本 源、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、小林 哲、田口 修、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第129回日本結核病学会東海地方大会 第111回日本呼吸器学会東海地方学会
• [Presentation] 気管支喘息患者におけるマトリックスメタロプロテアーゼ2の変動 (2017)
  • Author(s): 藤本 源、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、西濵 康太、安間 太郎、ガバザ コリナ、戸田 雅昭、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] マトリックスメタロプロテアーゼ2遺伝子導入喘息マウスにおける気道病変の解析 (2017)
  • Author(s): 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、西濵 康太、安間 太郎、ガバザ コリナ、戸田 雅昭、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] MMP-2過剰発現マウスにおけるタバコ煙抽出液吸入による肺の気腫化の検討 (2017)
  • Author(s): 大西 真裕、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、田口 修、戸田 雅昭、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第91回閉塞性肺疾患研究会
• [Presentation] 多発脳転移に対してオシメルチニブが著功したT790M陽性肺腺癌の1例 (2017)
  • Author(s): 藤本 源、藤原 拓海、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第111回日本肺癌学会中部支部学術集会
• [Presentation] L858R変異EGFR導入マウスに発生した肺腺癌の組織パターンの特徴 (2017)
  • Author(s): 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、安間 太郎、ガバザ コリナ、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] ヒト変異EGFR遺伝子全長を組み込んだ肺癌モデルマウスにおけるバイオマーカーの検討 (2017)
  • Author(s): 高橋 佳紀、浅山 健太郎、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 肺NTM症の治療後にANCA関連血管炎を発症しステロイド治療中に肺アスペルギルス症を合併した1例 (2017)
  • Author(s): 高橋 佳紀、浅山 健太郎、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第130回日本結核病学会東海地方大会 第112回日本呼吸器学会東海地方学会
• [Presentation] 肺癌科学療法中に生じた脾摘患者のAeromonas caviae敗血症の1例 (2017)
  • Author(s): 渡邉 さや、藤原 研太郎、藤原 拓海、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、中原 博紀、藤本 源、小林 哲、田口 修、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第130回日本結核病学会東海地方大会 第112回日本呼吸器学会東海地方学会