血管内皮障害を呈する腎疾患におけるSulf2の機能解析と新たな治療戦略の探求

Research Project

Project/Area Number	17K09694
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Kidney internal medicine
Research Institution	Nagoya University
Principal Investigator	増田智広名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (70792646)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	丸山彰一名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10362253) 内村健治名古屋大学, 医学系研究科, 招へい教員 (20450835) 小杉智規名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (90584681)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2019-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords	細胞外スルファターゼ / Sulf2 / 糖鎖 / 脱硫酸化 / 加速型馬杉腎炎 / 内皮細胞 / ヘパラン硫酸プロテオグリカン / 血管内皮細胞障害
Outline of Annual Research Achievements	細胞外スルファターゼSulf2は、分子量約130kDaの分泌型酵素で細胞外での膜タンパクに付着している糖鎖の脱硫酸化を担いWnt, BMP, GDNF, FGFというヘパリン結合性因子のシグナル伝達を制御する物質である。腎臓領域ではSulf1およびSulf2が細胞外基質蓄積を制御し糖尿病性腎症悪化に寄与するとの既報がある。また、ヘパラン硫酸-S-ドメインの蓄積は原線維形成を促進し、腎臓での細胞毒性を促進するという知見が加わった。上記よりSulf2Tgは腎保護に寄与すると仮説を立て私はヒトSulf2全身強制発現マウス(HSulf2Tg)と血管内皮細胞特異的Sulf2強発現 (Tie2-Cre/Sulf2)を用いて、腎機能にどのように関与するか機序解明を目指した。初年度の計画としてはHSulf2Tgの腎障害惹起時に表現型の確認。腎障害を惹起していない野生型とHSulf2Tgを比較し双方ともに腎機能が正常であった。また、腎障害モデルとして交付申請書に記載した抗基底膜抗体により直接的に糸球体内皮細胞を障害する加速型馬杉腎炎モデルに加えて、アドリアマイシン腎症モデル、糖尿病モデルを作成。いずれのモデルにおいても、HSulf2Tgの方が尿素窒素・クレアチニン・尿タンパクが低値であった。しかし、Tie2-Cre/Sulf2は野生型と比して尿素窒素・クレアチニン・尿タンパクのいずれも差異は認めなかった。