Development of new therapeutic strategy by targeting the inflammasome.

• Project/Area Number: 17K09698
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: Shikata Kenichi 岡山大学, 大学病院, 教授 (00243452)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮本 聡 岡山大学, 大学病院, 助教 (60779429)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 糖尿病性腎症 / インフラマソーム / 炎症

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study is to clarify the role of inflammasome in the pathogenesis of diabetic nephropathy and develop a new therapeutic strategy of diabetic nephropathy by inhibition of inflammasome activation. We demonstrated that inflammasome-related molecules are over expressed in the glomeruli and interstitium of diabetic mice. Suramin inhibited the activation of inflammasome in the kidney of diabetic mice (KK-Ay mice) and renal injuries.From these results. It is suggested that inflammasome in involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy and that inhibition of inflammasome activation is beneficial for the therapy of diabetic nephropathy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

糖尿病性腎症は、わが国における末期腎不全の最大の原因疾患であり、糖尿病性腎症の成因を解明して新しい治療手段を開発することは喫緊の課題である。我々は、糖尿病性腎症の成因に炎症が関与していることを明らかにし、さらに炎症が動脈硬化および内臓肥満に伴うインスリン抵抗性（メタボリックシンドローム）に共通の進展メカニズムの一つ
であることを明らかにした（microinflammation）。本研究により、このmicroinflammationがインフラマソームの活性化によって惹起されることが明らかとなり、インフラマソームを制御することにより、糖尿病性腎症の新しい治療薬を開発できることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Randomized trial of an intensified, multifactorial intervention in patients with advanced-stage diabetic kidney disease: Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT-Japan) (2021)
  • Author(s): Shikata K, Haneda M, Ninomiya T, Koya D, Suzuki Y, Suzuki D, Ishida H, Akai H, Tomino Y, Uzu T, Nishimura M, Maeda S, Ogawa D, Miyamoto S, Makino H; Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT-Japan) collaborative group.
  • Journal Title: J Diabetes Investig. Volume: 12 Issue: 2 Pages: 207-216
  • DOI: 10.1111/jdi.13339
  • NAID: 120006880216
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long-term safety and efficacy of alogliptin, a DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes: a 3-year prospective, controlled, observational study (J-BRAND Registry) (2021)
  • Author(s): Ueki K, Tanizawa Y, Nakamura J, Yamada Y, Inagaki N, Watada H, Shimomura I, Nishimura R, Miyoshi H, Abiko A, Katagiri H, Hayashi M, Shimada A, Naruse K, Fujimoto S, Fujiwara M, Shikata K, Okada Y, Araki E, Yamazaki T, Kadowaki T; J-BRAND Registry Group.
  • Journal Title: BMJ Open Diabetes Research & Care Volume: 9 Issue: 1 Pages: e001787-e001787
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001787
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dysfunction of CD8 + PD-1 + T cells in type 2 diabetes caused by the impairment of metabolism-immune axis (2020)
  • Author(s): Nojima I, Eikawa S, Tomonobu N, Hada Y, Kajitani N, Teshigawara S, Miyamoto S, Tone A, Uchida HA, Nakatsuka A, Eguchi J, Shikata K, Udono H, Wada J.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10 Issue: 1 Pages: 14928-14928
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71946-3
  • NAID: 120006891215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gut Microbial Changes in Diabetic db/db Mice and Recovery of Microbial Diversity upon Pirfenidone Treatment (2020)
  • Author(s): Singh Harinder、Miyamoto Satoshi、Darshi Manjula、Torralba Manolito G.、Kwon Keehwan、Sharma Kumar、Pieper Rembert
  • Journal Title: Microorganisms Volume: 8 Issue: 9 Pages: 1347-1347
  • DOI: 10.3390/microorganisms8091347
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recent evidence in the etiology and treatment for diabetic kidney disease (2020)
  • Author(s): Shikata Kenichi
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: - Issue: 5 Pages: 694-696
  • DOI: 10.1111/jdi.13433
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Esaxerenone (CS-3150) in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (ESAX-DN) (2020)
  • Author(s): Ito Sadayoshi、Kashihara Naoki、Shikata Kenichi、Nangaku Masaomi、Wada Takashi、Okuda Yasuyuki、Sawanobori Tomoko
  • Journal Title: Clinical Journal of the American Society of Nephrology Volume: 15 Issue: 12 Pages: 1715-1727
  • DOI: 10.2215/cjn.06870520
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prevalence of albuminuria and renal dysfunction, and related clinical factors in Japanese patients with diabetes: The Japan Diabetes Complication and its Prevention prospective study 5 (2020)
  • Author(s): Shikata K, Kodera R, Utsunomiya K, Koya D, Nishimura R, Miyamoto S, Tajima N; JDCP study group.
  • Journal Title: J Diabetes Investig . Volume: 11 Issue: 2 Pages: 325-332
  • DOI: 10.1111/jdi.13116
  • NAID: 120007004813
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SGLT2阻害薬の腎保護効果（大規模臨床試験を中心に） (2020)
  • Author(s): 宮本 聡、和田 淳
  • Journal Title: 腎臓内科 Volume: 11 Pages: 1-8
• [Journal Article] The hypoglycemia-prevention effect of sensor-augmented pump therapy with predictive low glucose management in Japanese patients with type 1 diabetes mellitus: a short-term study. (2019)
  • Author(s): Katayama A, Tone A, Watanabe M, Teshigawara S, Miyamoto S, Eguchi J, Nakatsuka A, Shikata K, Wada J.
  • Journal Title: Diabetol Int. Volume: 11(2) Issue: 2 Pages: 97-104
  • DOI: 10.1007/s13340-019-00408-7
  • NAID: 120006884491
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy and Safety of Esaxerenone (CS-3150) for the Treatment of Type 2 Diabetes with Microalbuminuria (2019)
  • Author(s): Sadayoshi Ito, Kenichi Shikata, Masaomi Nangaku, Yasuyuki Okuda and Tomoko Sawanobori
  • Journal Title: Clinical Journal of the American Society of Nephrology Volume: 14 Issue: 8 Pages: 1161-1172
  • DOI: 10.2215/cjn.14751218
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The clinical efficacy of angiotensin II type1 receptor blockers on inflammatory markers in patients with hypertension: a multicenter randomized-controlled trial; MUSCAT-3 study. (2019)
  • Author(s): Ryoko Umebayashi, Haruhito A Uchida, Yuka Okuyama, Yuki Kakio, Yoshihisa Hanayama, Kenichi Shikata, Jun Wada.
  • Journal Title: Biomarkers. Volume: 24 Issue: 3 Pages: 255-261
  • DOI: 10.1080/1354750x.2018.1548033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【腎疾患の新規治療薬】GLP-1受容体作動薬(解説/特集) (2019)
  • Author(s): 四方賢一
  • Journal Title: 日本腎臓学会誌 Volume: 62巻Suppl.1
• [Journal Article] Development of a novel estimation method for hemoglobin A1c using glycated albumin in type 2 diabetes mellitus patients with end-stage renal disease. (2018)
  • Author(s): Nakamura A, Kodera R, Sakamoto N, Ujike H, Wada J, Shikata K, Makino H
  • Journal Title: Diabetol Int. Volume: 9 Issue: 3 Pages: 179-188
  • DOI: 10.1007/s13340-018-0342-6
  • NAID: 40021593486
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The clinical efficacy of angiotensin II type1 receptor blockers on inflammatory markers in patients with hypertension: a multicenter randomized-controlled trial; MUSCAT-3 study. (2018)
  • Author(s): Umebayashi R, Uchida HA, Okuyama Y, Kakio Y, Hanayama Y, Shikata K, Wada J.
  • Journal Title: Biomarkers Volume: 16 Pages: 1-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Renal expression of trefoil factor 3 mRNA in association with tubulointerstitial fibrosis in IgA nephropathy (2018)
  • Author(s): Tanaka Keiko、Sugiyama Hitoshi、Yamanari Toshio、Mise Koki、Morinaga Hiroshi、Kitagawa Masashi、Onishi Akifumi、Ogawa-Akiyama Ayu、Tanabe Katsuyuki、Eguchi Jun、Ohmoto Yasukazu、Shikata Kenichi、Wada Jun
  • Journal Title: Nephrology Volume: 23 Issue: 9 Pages: 855-862
  • DOI: 10.1111/nep.13444
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of Novel Urinary Biomarkers for Predicting Renal Prognosis in Patients With Type 2 Diabetes by Glycan Profiling in a Multicenter Prospective Cohort Study: U-CARE Study 1. (2018)
  • Author(s): Mise K, Imamura M, Yamaguchi S, Teshigawara S, Tone A, Uchida HA, Eguchi J, Nakatsuka A, Ogawa D, Yoshida M, Yamada M, Shikata K, Wada J.
  • Journal Title: Diabetes Care. Volume: 41 Issue: 8 Pages: 1765-1775
  • DOI: 10.2337/dc18-0030
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Urine Trefoil Factors as Prognostic Biomarkers in Chronic Kidney Disease (2018)
  • Author(s): Yamanari Toshio、Sugiyama Hitoshi、Tanaka Keiko、Morinaga Hiroshi、Kitagawa Masashi、Onishi Akifumi、Ogawa-Akiyama Ayu、Kano Yuzuki、Mise Koki、Ohmoto Yasukazu、Shikata Kenichi、Wada Jun
  • Journal Title: BioMed Research International Volume: 2018 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1155/2018/3024698
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Essential points from Evidence-based Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease 2018 (2018)
  • Author(s): Japanese Society of Nephrology
  • Journal Title: Clinical and Experimental Nephrology Volume: 23 Issue: 1 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1648-1
  • NAID: 120007128066
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018 (2018)
  • Author(s): 岡田 浩一, 安田 宜成, 柏原 直樹，旭 浩一, 伊藤 孝史, 要 伸也, 神田 英一郎, 菅野 義彦, 四方 賢一, 柴垣 有吾, 土谷 健, 鶴屋 和彦, 長田 太助, 成田 一衛, 南学 正臣, 服部 元史, 濱野 高行, 藤元 昭一, 守山 敏樹, 山縣 邦弘，宮本 聡，他
  • Journal Title: 日本腎臓学会誌 Volume: 60 Pages: 1037-1193
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【エビデンスに基づく新しい腎臓病診療】 CKD患者の合併症管理 糖尿病診療ガイドライン2016 (2018)
  • Author(s): 四方賢一
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 73 Pages: 1578-1581
• [Journal Article] 【糖尿病】合併症 糖尿病性腎症 早期の診断と進展の抑制のために(解説/特集) (2018)
  • Author(s): 四方賢一
  • Journal Title: Hospitalist Volume: 6 Pages: 457-461
• [Journal Article] SGLT2阻害薬の腎保護効果 (2018)
  • Author(s): 宮本 聡、和田 淳
  • Journal Title: 月刊糖尿病 Volume: 10 Pages: 67-74
• [Journal Article] SGLT2阻害薬の腎保護作用 (2018)
  • Author(s): 宮本 聡、和田 淳
  • Journal Title: 腎臓内科・泌尿器科 Volume: 8 Pages: 297-303
• [Journal Article] 治療の実際 糖尿病性腎症の診断と治療 新たな展開 (2018)
  • Author(s): 四方賢一
  • Journal Title: 臨床と研究 Volume: 95 Pages: 135-139
  • NAID: 40021451862
• [Journal Article] 【腎と糖尿病:変革期の診断と治療】 【DKD変革期の診断】血糖コントロールの指標と腎機能 (2018)
  • Author(s): 四方賢一
  • Journal Title: 腎と透析 Volume: 84 Pages: 212-214
• [Journal Article] The Glucose-lowering Efficacy of Sitagliptin in Obese Japanese Patients with Type 2 Diabetes (2017)
  • Author(s): Ryo Kodera, Kenichi Shikata, Akihiko Nakamura, Satoru Okazaki, Ryo Nagase, Tatsuaki Nakatou, Shigeru Haisa, Kazuyuki Hida, Katsuhiro Miyashita, Hirofumi Makino
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 56 Issue: 6 Pages: 605-613
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7428
  • NAID: 130005450366
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 慢性炎症と糖尿病腎症 (2017)
  • Author(s): 宮本聡、四方賢一、和田淳
  • Journal Title: 糖尿病診療マスター Volume: 15 Pages: 856-861
• [Journal Article] 糖尿病性腎症の治療 現状と展望 (2017)
  • Author(s): 四方賢一
  • Journal Title: Diabetes Jourbal Volume: 45 Pages: 1-6
• [Journal Article] 【糖尿病性腎症の現況と進展阻止対策-生活習慣の修正と薬物療法】 治療薬解説 糖尿病性腎症の新しい治療薬 (2017)
  • Author(s): 四方賢一
  • Journal Title: カレントテラピー Volume: 35 Pages: 72-77
• [Journal Article] 【糖尿病治療の個別化-個々の症例にベストな治療とは】 合併症のある糖尿病患者の診療 透析導入直前,透析導入後の糖尿病患者の管理 (2017)
  • Author(s): 四方賢一
  • Journal Title: 内科 Volume: 119 Pages: 89-93
• [Presentation] 糖尿病性腎臓病の新規治療標的の探索～炎症を標的とした治療戦略～ (2019)
  • Author(s): 宮本聡，四方賢一
  • Organizer: 第34回日本糖尿病合併症学会
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病薬による多彩な臓器保護作用とそのメカニズム 抗糖尿病薬による器官保護作用の潜在能力と合併症予防のための新しい戦略 (2019)
  • Author(s): 四方賢一
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病性腎症患者における造影検査のリスクと注意点 (2019)
  • Author(s): 四方賢一
  • Organizer: 第25回糖尿病眼学会総会
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病マウスにおけるP2X受容体阻害による腎保護効果 (2019)
  • Author(s): 小田香織、宮本聡、小寺亮、和田淳、四方賢一
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Suramin Inhibits Activation of Inflammasome and Protects against Progression of Diabetic Kidney Disease in KK-Ay Mice (2018)
  • Author(s): Oda K, Miyamoto S, Kodera R, Wada J, Shikata K
  • Organizer: ASN Kidney Week 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎臓病・糖尿病領域コホート研究の最新知見 日本人2型糖尿病患者における腎症の合併率と発症関連因子 JDCP studyの解析結果 (2018)
  • Author(s): 四方賢一, 宇都宮一典, 古家大祐, 小寺亮, 西村理明, 田嶼尚子
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 糖尿病性腎症の発症・進展におけるinflammasomeの関与 (2018)
  • Author(s): 小田香織, 宮本聡, 小寺亮, 和田淳, 四方賢一
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] JDCP研究が示す我が国の糖尿病診療の現状 日本人2型糖尿病患者における腎症の合併率と発症関連因子 JDCP研究データの解析 (2018)
  • Author(s): 四方賢一, 宇都宮一典, 古家大祐, 小寺 亮, 宮本 聡, 西村理明, 田嶼尚子
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 糖尿病腎症の病態解明cutting edge 糖尿病腎症の病態と成因における炎症の意義 (2018)
  • Author(s): 四方 賢一, 宮本 聡
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] P2X受容体の阻害はinflammasomeの制御を介して糖尿病性腎症の発症・進展を抑制する (2018)
  • Author(s): 小田 香織, 宮本 聡, 小寺 亮, 和田 淳, 四方 賢一
  • Organizer: 第33回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] 糖尿病合併症の成因Up to Date-その発症機序の解明に迫る 「腎症の成因と新たな治療標的」 (2018)
  • Author(s): 四方賢一
  • Organizer: 第33回日本糖尿病合併症学会
  • Invited
• [Presentation] Inflammasomeの制御を介したP2X受容体阻害薬の糖尿病マウスにおける腎保護効果 (2018)
  • Author(s): 小田香織、宮本 聡、小寺 亮、和田 淳、四方賢一
  • Organizer: 第30回糖尿病性腎症研究会
• [Presentation] Inhibiting Inflammasome Activation with Suramin Protects against Progression of Diabetic Kidney Disease in KK-Ay Mice (2017)
  • Author(s): Kaori Oda, Satoshi Miyamoto, Ryo Kodera, Jun Wada, Kenichi Shikata
  • Organizer: ASN kidney week 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mass Spectrometry Imaging in the Diabetic Kidney (2017)
  • Author(s): Satoshi Miyamoto
  • Organizer: ASN kidney week 2017
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 質量分析イメージングを用いた糖尿病性腎症の病態解明とインフラマソームを標的とした新しい治療戦略 (2017)
  • Author(s): 宮本聡
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] Suraminはinflammasomeを制御し糖尿病性腎症の進展を抑制する (2017)
  • Author(s): 小田 香織、宮本 聡、小寺 亮、和田 淳、四方賢一
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Inflammasomeの抑制によるsuraminの糖尿病マウスにおける腎保護効果 (2017)
  • Author(s): 小田 香織、宮本 聡、小寺 亮、和田 淳、四方賢一
  • Organizer: 第32回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] 糖尿病性腎症の成因におけるinflammasomeの関与 (2017)
  • Author(s): 小田 香織、宮本 聡、小寺 亮、和田 淳、四方賢一
  • Organizer: 第29回日本糖尿病性腎症研究会
• [Presentation] 糖尿病性腎症の診療の進歩 糖尿病性腎症の診断と治療における新たな展開 (2017)
  • Author(s): 四方賢一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Book] 糖尿病療養指導ガイドブック2019 (2019)
  • Author(s): 四方賢一（編集）
  • Total Pages: 258
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 糖尿病性腎臓病の診かた、考えかた (2018)
  • Author(s): 和田隆志，柏原直樹，古市賢吾，湯澤由紀夫，稲熊大城，高橋和男，伊藤衣里，秋山真一，久米真司，鈴木芳樹，宮本 聡，四方賢一，小田香織，利根淳仁，梶谷展生，大西章史，杉山 斉，遠山直志，徳丸季聡
  • Total Pages: 223
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 9784498224360
• [Book] CKD療養ガイド2018 (2018)
  • Author(s): 岡田浩一，安田宣成，柏原直樹，旭浩一，伊藤 孝史, 要 伸也, 神田 英一郎, 菅野 義彦, 四方 賢一, 柴垣 有吾, 土谷 健, 鶴屋 和彦, 長田 太助, 成田 一衛, 南学 正臣, 服部 元史, 濱野 高行, 藤元 昭一, 守山 敏樹, 山縣 邦弘，宮本 聡，他
  • Total Pages: 119
  • Publisher: 東京医学社
  • ISBN: 9784885637049