アンモニアトランスポーター（Rhcg）制御による新規糖尿病性腎症治療薬の開発

• Project/Area Number: 17K09702
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 中山 裕史 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (00363531)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 向山 政志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 代謝性アシドーシス / 糖尿病性腎症 / ユビキチンプロテアソーム系 / レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系 / アンモニアトランスポーター / Rhcg / ユビキチンプロテアソーム / ユビキチン−プロテアソーム

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、代謝性アシドーシスにおけるアンモニアトランスポーター（Rhcg：Rh family C glycoprotein）およびユビキチンプロテアソーム系（UPS）の糖尿病性腎症進展への関連を明らかにし、糖尿病性腎症および代謝性アシドーシスへの新たな治療標的としての可能性を検討することを目的としている。。また糖尿病 性腎症に対する治療としてはレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAS）阻害薬が中心であるが、RAS阻害による代謝性アシドーシス及び高カリウム血症を早期に合併するため十分に治療が行えない症例が多いため、RASを介さない新規の代謝性アシドーシスの新たな治療法を見出すことで、新たな糖尿病性腎症 の治療法を検討し、さらに代謝性アシドーシス治療を介した慢性腎臓病（CKD）全般における腎不全進行抑制法を見出すことも目的としている。
【研究結果概要】C57BL/6Jマウスのsham手術または両側副腎摘除（副腎不全モデル）を行い、さらに塩化アンモニウム飲水による酸負荷を施した後、集合尿細管間在細胞におけるRhcg蛋白とユビキチン蛋白の発現を蛍光免疫染色にて検討した。酸負荷によりRhcg蛋白は間在細胞管腔側膜上に発現が誘導され、副腎摘出により発現が減少した。副腎不全モデルにアルドステロン補充を施したところ、Rhcgの管腔側膜上への発現の増加を見た。またユビキチン蛋白は酸負荷により発現が増加し、副腎摘出により減少、アルドステロン補充により発現が増加した。Rhcg蛋白の間在細胞膜上への発現は代謝性アシドーシス下において、アルドステロンとUPSにより調節されることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury. (2019)
  • Author(s): Eguchi K, Izumi Y, Nakayama Y, Inoue H, Marume T, Matsuo N, Hiramatsu A, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Nonoguchi H, Mukoyama M.
  • Journal Title: Nephrology Volume: 24 Issue: 11 Pages: 1131-1141
  • DOI: 10.1111/nep.13553
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fludrocortisone stimulates erythropoietin production in the intercalated cells of the collecting ducts (2018)
  • Author(s): Yasuoka Y、Izumi Y、Nagai T、Fukuyama T、Nakayama Y、Inoue H、Horikawa K、Kimura M、Nanami M、Yanagita K、Oshima T、Yamazaki T、Uematsu T、Yamamura R、Kobayashi N、Shimada Y、Nagaba Y、Nakanishi T、Yamashita T、Mukoyama M、Sato Y、Kawahara K、Nonoguchi H
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 503 Issue: 4 Pages: 3121-3127
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.102
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TSS-Seq analysis of low pH-induced gene expression in intercalated cells of the renal collecting duct (2017)
  • Author(s): Izumi Y
  • Journal Title: PLos One Volume: 12 Issue: 8 Pages: e0184185-e0184185
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184185
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Effects of obesity on urinary acid excretion and kidney injury in chronic kidney disease. (2018)
  • Author(s): Izumi Y, Eguchi K, Nakayama, Matsuo N, Hara A, Inoue H, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Mukoyama M
  • Organizer: 第27回国際高血圧学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肥満CKD患者の尿中酸排泄能の検討 (2018)
  • Author(s): 泉裕一郎、江口剛人、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、原晶子、柿添豊、桒原孝成、野々口博史、向山政志
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 鉱質および糖質コルチコイドによる腎集合尿細管アンモニアトランスポーターRhcgの発現調節についての検討 (2018)
  • Author(s): 江口剛人、泉裕一郎、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、原晶子、中川輝政、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 腎尿細管特異的NFAT5コンディショナルノックアウトマウスの作製とその解析 (2018)
  • Author(s): 松尾尚美、泉裕一郎、江口剛人、原晶子、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 肥満合併慢性腎臓病における尿中酸排泄能と腎障害への関与の検討 (2018)
  • Author(s): 泉裕一郎、江口剛人、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、原晶子、小野真、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 第41回日本高血圧学会総会
• [Presentation] 食塩/アルドステロン負荷モデルマウスにおける腎臓内VEGF-C発現の検討 (2018)
  • Author(s): 平松晶子、泉裕一郎、江口剛人、松尾尚美、小野真、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 第54回高血圧関連疾患モデル学会
• [Presentation] 腎集合尿細管間在細胞におけるアンモニアトランスポーターRhcgのアルドステロンを介した調節機序についての検討 (2018)
  • Author(s): 江口剛人、泉裕一郎、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、平松晶子、小野真、中川輝政、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 第54回高血圧関連疾患モデル学会
• [Presentation] 腎尿細管での酸排泄調節におけるNFAT5の役割の検討 (2018)
  • Author(s): 小野真、泉裕一郎、平松晶子、江口剛人、松尾尚美、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 第54回高血圧関連疾患モデル学会
• [Presentation] 肥満慢性腎臓病患者における尿中酸排泄能と腎障害への関与の検討 (2018)
  • Author(s): 泉裕一郎、江口剛人、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、原晶子、小野真、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • Organizer: 日本高血圧学会
• [Presentation] 肥満が慢性腎臓病における尿中酸排泄能に及ぼす影響についての検討 (2017)
  • Author(s): 泉裕一郎、江口剛人、丸目高大、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、原晶子、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • Organizer: SHR学会
• [Book] 熊本地震が慢性腎臓病患者に与えた影響、特集「災害時の高血圧診療を含む諸問題－これまでの教訓をいかに生かしていくか」 (2019)
  • Author(s): 中山裕史、向山政志
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 先端医学社
• [Book] 低炭水化物食とケトアシドーシス．腎不全・透析患者さんのよろず健康相談－ビタミン、ミネラル、サプリメントと漢方薬 (2018)
  • Author(s): 中山裕史、向山政志
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 東京医学社
• [Remarks] 熊本大学医学部附属病院 腎臓内科
  • URL: http://www.kumadai-nephrology.com/