Drug repositioning for treatment in cerebral ischemia

Research Project

Project/Area Number	17K09762
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Neurology
Research Institution	Osaka City University
Principal Investigator	Abe Takato 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30365233)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	高橋慎一慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (20236285) 伊藤義彰大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90265786)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	Nrf2 / MCA occlusion / stroke / 脳梗塞 / dimethyl fumarate / Keap1/Nrf2 / 脳神経疾患
Outline of Final Research Achievements	DMF significantly reduced infarct volume and improved neurological function (assessed by hanging wire test) in the C57BL/6 mice, regardless of the absence of DMF-induced upregulation of heme oxygenase 1, a common downstream gene of the Keap1/Nrf2 system. Furthermore, DMF exhibited neuroprotection in the tMCAO model using Nrf2-/- mice. In cultured mouse neural cells, monomethyl fumarate, which is considered a major metabolite of DMF, did not induce upregulation of messenger RNA of heme oxygenase 1. The oral administration of DMF reduced tissue damage and functional deterioration in a murine tMCAO model, but its neuroprotective effects seemed to be independent of the Keap1/Nrf2 system.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	脳虚血における神経保護薬については、近年の相次ぐ臨床試験の失敗から、製薬企業が臨床での有効性が検証されていない新規ターゲットあるいは化合物に対する投資を控える傾向がある。今回DMFが神経保護効果をもたらすことを報告したが、これは尋常性乾癬やMSの治療に使用され既に製剤化されている。新薬の開発には多大な時間と費用が必要となるが、既に市場で使用されている既存薬を他の疾患治療薬として開発する Drug repositioning では、病気の治療薬として確立されている薬剤を他の病気の治療に役立てることによって、新薬開発における時間とコストを削減することができる。