Mechanism of anti-inflammatory effect of protein S via regulation of macrophage activity in diabetic nephropathy

• Project/Area Number: 17K09824
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: Yano Yutaka 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (10263021)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 凝固抑制蛋白 / アポトーシス / TGF-β / MMP-2 / プロテインS / 糖尿病腎症 / トロンボモジュリン / β細胞 / 線維化 / 凝固抑制因子 / GPR15 / TGF-β1 / 糖尿病 / 凝固線溶系蛋白 / モデルマウス / 腎症 / 凝固線溶関連蛋白 / 免疫学

Outline of Final Research Achievements

Protein S (PS) promotes M2 differentiation of cultured macrophages.TAM receptors that mediate the cytoprotective activity of PS are affected by matrix metalloproteinase-2 (MMP2). The diabetic h(human) MMP2 transgenic mice improved insulin secretion because hMMP2 inhibits islet β-cells apoptosis. MMP2 inhibits apoptosis by increasing the activation of the intracellular Akt/BAD pathway in MIN-6 β-cells. PS is an important component of the protein C/PS/thrombomodulin (TM) system. We evaluated the effect TM on kidney fibrosis and renal failure.We generated a novel glomerulus-specific human transforming growth factor-β-1 transgenic mouse that develops progressive glomerular sclerosis with renal failure. Therapy with recombinant TM ameliorated renal fibrosis and renal dysfunction by inhibiting apoptosis of podocytes. To inhibit apoptosis TM interacts with G-protein coupled receptor15 to activate the Akt signaling pathway and to upregulate the expression of anti-apoptotic proteins.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

新規透析患者の中で糖尿病を原因とする患者の割合が最も多い。糖尿病腎症による末期腎不全患者の生命予後は悪く、他の合併症を併発し生活の質が低下する場合も多い。現在の降圧、血糖制御による治療は一定の効果を認められるが限界があり、腎症進展の機序を更に解析し、新規治療法を開発する必要がある。
本研究は、凝固抑制蛋白であるプロテインSと関連する蛋白に注目し、マウスと培養細胞を用いて、アポトーシスの抑制による糖尿病及び糖尿病腎症に対する効果を確認し、細胞に対する機序も明らかにした。本結果は、糖尿病及び、腎症の新規治療法の開発に結び付く可能性があり、糖尿病患者の予後と生活の質の改善に貢献できる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Anti-apoptotic activity of human matrix metalloproteinase-2 attenuates diabetes mellitus (2018)
  • Author(s): Nishihama Kota、Yasuma Taro、Yano Yutaka、D' Alessandro-Gabazza Corina N.、Toda Masaaki、Hinneh Josephine A.、Baffour Tonto Prince、Takeshita Atsuro、Totoki Toshiaki、Mifuji-Moroka Rumi、Kobayashi Tetsu、Iwasa Motoh、Takei Yoshiyuki、Morser John、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.
  • Journal Title: Metabolism Volume: 82 Pages: 88-99
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.01.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 糸球体特異的TGFβ-1過剰発現マウスを用いた糖尿病腎症動物モデルの作成 (2019)
  • Author(s): 西濵康太,安間太郎,竹下敦郎,井上知紗,岡野優子,ガバザコリナ,戸田雅昭,矢野裕,ガバザエステバン
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] トロンボモジュリンによる慢性腎不全の制御 (2019)
  • Author(s): 竹下敦郎,安間太郎,西濵康太,井上知紗,岡野優子,ガバザコリナ,戸田雅昭,矢野裕,ガバザエステバン
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] プロテインSのマウスにおける糖尿病腎症進展に対する保護効果 (2019)
  • Author(s): 岡野優子,井上知紗,竹下敦郎,西濵康太,安間太郎,ガバザコリナ,戸田雅昭,矢野裕,ガバザエステバン
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] トロンボモジュリンによるポドサイト保護効果の検証 (2019)
  • Author(s): 安間太郎,竹下敦郎,岡野優子,西濵康太,ガバザコリナ,戸田雅昭,上村明,鈴木俊成,矢野裕,ガバザエステバン
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Protective effect of thrombomodulin against the development of diabetic nephropathy (2019)
  • Author(s): Yuko Okano,Akihiro Uchida,Atsuro Takeshita,Kota Nishihama,Taro Yasuma,Corina N.D'Alessandro-Gabazza,Masaaki Toda,Yutaka Yano,Esteban C.Gabazza
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Attenuation of Renal Fibrosis by Recombinant Thrombomodulin (2019)
  • Author(s): Atsuro Takeshita,Yuko Okano,Taro Yasuma,Akihiro Uchida,Kota Nishihama,Corina N.D'Alessandro-Gabazza,Masaaki Toda,Yutaka Yano,Esteban C.Gabazza
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] A novel mouse model of kidney fibrosis induced by glomerulus-specific overexpression of the full-length of human transforming growth factor-β1 gene (2018)
  • Author(s): Atsuro Takeshita, Taro Yasuma, Kenta Hozumi, Kota Nishihama, Corina N. D' Alessandro-Gabazza, Toshiaki Totoki, Masaaki Toda, Yutaka Yano, Esteban C Gabazza.
  • Organizer: American Society for Investigative Pathology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性腎疾患のマウスモデルの作成 (2018)
  • Author(s): 竹下 敦郎 西濵 康太, 安間 太郎, 十時 利明、藤原研太郎、Buffour Tonto Prince,D'Alessandoro-Gabaza Corina,戸田 雅昭、小林 哲、矢野 裕、Gabazza Esteban
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会
• [Presentation] 糖尿病腎症の新規治療法基盤の開発 (2018)
  • Author(s): 安間太郎 , 竹下敦郎, 西濵康太,ガバザ・コリーナ, 戸田雅昭、 矢野裕,ガバザ・エステバン
  • Organizer: 第６回日本糖尿病療養指導学会
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いた糖尿病腎症モデルの作成 (2017)
  • Author(s): 西濱康太、安間太郎、竹下 敦郎、ガバザ コリーナ、戸田 雅昭、矢野 裕、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会総会
• [Presentation] TGF-β1によるインスリン抵抗性の誘導 (2017)
  • Author(s): 竹下敦郎、井上知紗、真木加奈子、岡野優子、佐々木賢、西濱康太、橋本 礼、堀田 康広、上村 明、坂本正子、安間太郎、大西悠紀、鈴木俊成、古田範子、矢野 裕、戸田 雅昭、ガバザ コリーナ、ガバザ エステバン、竹井謙之
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会総会
• [Presentation] 矢野 裕 、安間 太郎 、西濱 康太 、竹下 敦郎 、鈴木 俊成、ガバザ エステバン (2017)
  • Author(s): プロテインＳによる腎保護作用の検討
  • Organizer: 第32回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] Role of matrix metalloproteinase-2 and correlation with the anticoagulant system in diabetes (2017)
  • Author(s): Nishihama K,Yasuma T, Takeshita A, D' Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Fujiwara K. Harada E, Yano Y, Gabazza EC.
  • Organizer: The International Society on Thrombosis and Hemostasis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Protein S inhibits apoptosis of islet β cells via regulating BIRC3 expression and AKT signaling (2017)
  • Author(s): ,Yasuma T, Takeshita A, Nishihama K, D' Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Fujiwara K. Harada E, Yano Y, Gabazza EC.
  • Organizer: The International Society on Thrombosis and Hemostasis
  • Int'l Joint Research