Development of innovative therapy of metabolic syndrome applying physiological effects of cardiac hormones
| Project/Area Number |
17K09897
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Endocrinology
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
徳留 健 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大谷 健太郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (50470191)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ナトリウム利尿ペプチド / ANP / BNP / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / 血管内皮 / 骨格筋血流 / 心臓ホルモン / 内科 / 内分泌学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心房性・脳性ナトリウム利尿ペプチド(ANP・BNP)は、心臓から産生・分泌されるペプチドホルモンであり、利尿・ナトリウム利尿・血管拡張などの生理作用を有する。ANP・BNPは共通の受容体であるGuanylyl Cyclase-A(GC-A)に結合し、細胞内cyclicGMP産生増加を介して上記生理作用を発揮する。前年度までの検討によって、GC-A欠損マウスが過食・体重増加・熱産生量低下・耐糖能低下などの表現型を呈することが分かった。そこで2019年度は、どの細胞に発現しているGC-Aが、これらの表現型発現に寄与しているのか検討した。4週齢オスSDラットを深麻酔下で安楽死させた後、4%パラホルムアルデヒドにて還流固定し、エネルギー消費量が多い組織である骨格筋におけるGC-Aの発現を免疫組織化学染色にて検討した。結果、意外にも骨格筋細胞におけるGC-Aの発現は非常に少なかった。一方、骨格筋組織内の血管、特に血管内皮細胞において豊富なGC-Aの発現を認めた。次に血管内皮細胞GC-Aのエネルギー代謝における生理的意義を調べるため、血管内皮特異的GC-A欠損マウス(EC GC-A-KO)を作製した。普通食投与下では、EC GC-A-KOマウスの体重・摂食量・運動量は対照マウスと同程度であったが、酸素消費量・熱産生量は優位に低下していた。またインスリン負荷試験・糖負荷試験を行ったところ、EC GC-A-KOでは対照マウスに比べ、有意な耐糖能異常を認めた。以上の結果は、血管内皮GC-Aが血管拡張・血流増加を介して、生体のエネルギー代謝を促進的に調節していることを示唆する。2020年度、そのメカニズムについて検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
大阪北部地震による測定機器の故障、および国立循環器病研究センター移転に伴う動物実験の中断により、当初の予定よりやや遅れている。よって研究期間の延長申請を行い、承認された。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの検討により、内因性ANP・BNPがエネルギー代謝を促進的に調節していること、そのsite of actionの有力な候補が血管内皮細胞であることが分かった。今後は血管内皮におけるANP・BNP-GC-Aシグナルが、どのようなメカニズムでエネルギー代謝を促進するのか、明らかにする。またANPを野生型マウスに投与すると、エネルギー代謝はどのような影響を受けるのかについても検討する。
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Report
(3 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] A new secretory peptide of natriuretic peptide family, osteocrin, suppresses the progression of congestive heart failure after myocardial infarction.2018
Author(s)
Miyazaki T, Otani K, Chiba A, Nishimura H, Tokudome T, Takano-Watanabe H, Matsuo A, Ishikawa H, Shimamoto K, Fukui H, Kanai Y, Yasoda A, Ogata S, Nishimura K, Minamino N, Mochizuki N.
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Journal Title
Circulation Research
Volume: 122(5)
Pages: 742-751
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Guanylyl Cyclase A in both renal proximal tubular and vascular endothelial cells protects the kidney against acute injury in rodent experimental endotoxemia models.2018
Author(s)
Kidney against Acute Injury in Rodent Experimental Endotoxemia Models. Kitamura H, Nakano D, Sawanobori Y, Asaga T, Yokoi H, Yanagita M, Mukoyama M, Tokudome T, Kangawa K, Shirakami G, Nishiyama A.
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Journal Title
Anesthesiology
Volume: 印刷中
Pages: 296-310
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Angiotensin II promotes pulmonary metastasis of melanoma through the activation of adhesion molecules in vascular endothelial cells.2018
Author(s)
Ishikane S, Hosoda H, Nojiri T, Tokudome T, Mizutani T, Miura K, Akitake Y, Kimura T, Imamichi Y, Kawabe S, Toyohira Y, Yanagihara N, Takahashi-Yanaga F, Miyazato M, Miyamoto K, Kangawa K
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Journal Title
Biochemical Pharmacology
Volume: 154
Pages: 136-147
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition2017
Author(s)
Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 7
Pages: 46624-46624
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Overexpression of C-type Natriuretic Peptide in Endothelial Cells Protects against Insulin Resistance and Inflammation during Diet induced Obesity2017
Author(s)
Bae CR, Hino J, Hosoda H, Arai Y, Son C, Makino H, Tokudome T, Tomita T, Kimura T, Nojiri T, Hosoda K, Miyazato M, Kangawa K.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 9807-9807
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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