Development of innovative therapy of metabolic syndrome applying physiological effects of cardiac hormones

• Project/Area Number: 17K09897
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Endocrinology
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 徳留 健 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大谷 健太郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (50470191)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: ナトリウム利尿ペプチド / ANP / BNP / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / 心臓ホルモン / 内科 / 内分泌学

Outline of Annual Research Achievements

心房性・脳性ナトリウム利尿ペプチド（ANP・BNP）は、心臓から産生・分泌される循環調節ホルモンであり、ともに一回膜貫通型受容体であるGuanylyl Cyclase-A (GC-A) に結合することで利尿・血管拡張作用等を発揮する。2017年度の検討で、我々はGC-Aが骨格筋における血管内皮・血管平滑筋細胞や脂肪組織に豊富に発現していること、GC-A遺伝子完全欠損マウス（GC-A-KO）は、野生型マウス（WT）に比べて、普通食投与下で体重が重いことを見出した。2018年度は、内因性ANP・BNPが摂食行動やエネルギー代謝に及ぼす作用について知るため、GC-A-KOの表現型を小動物総合モニタリングシステムを用いて詳しく調べた。結果、GC-A-KOの摂食量はWTに比べ有意に多く、酸素消費量・熱産生量はWTより有意に少ないことが分かった。またWT・GC-A-KOにインスリン負荷試験・糖負荷試験を行ったところ、GC-A-KOは普通食投与下においてインスリン抵抗性を示し、これはWTとの間でpair feedingを行った後も認めた。Light Cyclerを用いた定量PCR法による解析では、WATにおける脂肪合成・脂肪酸酸化関連遺伝子発現レベルにはWT・GC-A-KO間で差を認めず、BATにおいてもエネルギー代謝関連遺伝子発現レベルには両群間で差を認めなかった。以上のことから、GC-A-KOは過食・酸素消費量および熱産生量低下・インスリン抵抗性を示すメタボリックシンドロームモデルマウスであり、内因性ANP・BNP は摂食抑制・エネルギー代謝亢進作用を有することが示唆された。次年度はANP・BNPの作用発現部位について、特に血管に注目して調べる予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画どおり、内因性ANP・BNPが摂食行動やエネルギー代謝に及ぼす作用について知る為、GC-A-KOマウスを用いた検討を行った結果、GC-A-KOは過食・酸素消費量および熱産生量低下・インスリン抵抗性を示すメタボリックシンドロームモデルマウスであり、内因性ANP・BNP は摂食抑制・エネルギー代謝亢進作用を有することが分かったから。

Strategy for Future Research Activity

2018年度までの検討で、内因性ANP・BNP は摂食抑制・エネルギー代謝亢進作用を有することが分かったが、これらの作用が生体内のどの細胞・組織におけるGC-A受容体を介したものかは不明である。そこで今後の研究の推進方策としては、Cre-loxPシステムを用いて作製した細胞特異的GC-A欠損マウスを用いて、ANP・BNP の代謝調節作用におけるsite of actionを明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] A new secretory peptide of natriuretic peptide family, osteocrin, suppresses the progression of congestive heart failure after myocardial infarction. (2018)
  • Author(s): Miyazaki T, Otani K, Chiba A, Nishimura H, Tokudome T, Takano-Watanabe H, Matsuo A, Ishikawa H, Shimamoto K, Fukui H, Kanai Y, Yasoda A, Ogata S, Nishimura K, Minamino N, Mochizuki N.
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 122(5) Pages: 742-751
  • DOI: 10.1161/circresaha.117.312624
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adipocyte-specific expression of C-type natriuretic peptide suppresses lipid metabolism and adipocyte hypertrophy in adipose tissues in mice fed high-fat diet (2018)
  • Author(s): Bae CR, Hino J, Hosoda H, Son C, Makino H, Tokudome T, Tomita T, Hosoda K, Miyazato M, Kangawa K.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 8 Pages: 2093-2093
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20469-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Guanylyl Cyclase A in both renal proximal tubular and vascular endothelial cells protects the kidney against acute injury in rodent experimental endotoxemia models. (2018)
  • Author(s): Kidney against Acute Injury in Rodent Experimental Endotoxemia Models. Kitamura H, Nakano D, Sawanobori Y, Asaga T, Yokoi H, Yanagita M, Mukoyama M, Tokudome T, Kangawa K, Shirakami G, Nishiyama A.
  • Journal Title: Anesthesiology Volume: 印刷中 Pages: 296-310
  • DOI: 10.1097/aln.0000000000002214
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Angiotensin II promotes pulmonary metastasis of melanoma through the activation of adhesion molecules in vascular endothelial cells. (2018)
  • Author(s): Ishikane S, Hosoda H, Nojiri T, Tokudome T, Mizutani T, Miura K, Akitake Y, Kimura T, Imamichi Y, Kawabe S, Toyohira Y, Yanagihara N, Takahashi-Yanaga F, Miyazato M, Miyamoto K, Kangawa K
  • Journal Title: Biochemical Pharmacology Volume: 154 Pages: 136-147
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2018.04.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition (2017)
  • Author(s): Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Pages: 46624-46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Overexpression of C-type Natriuretic Peptide in Endothelial Cells Protects against Insulin Resistance and Inflammation during Diet induced Obesity (2017)
  • Author(s): Bae CR, Hino J, Hosoda H, Arai Y, Son C, Makino H, Tokudome T, Tomita T, Kimura T, Nojiri T, Hosoda K, Miyazato M, Kangawa K.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 9807-9807
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10240-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Atrial natriuretic peptide exerts hypotensive effect via regulator f G-protein signaling 2-mediated endothelial hyperpolarization (2019)
  • Author(s): 徳留 健
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] 周産期心筋症におけるナトリウム利尿ペプチド系の病態生理学的意義 (2018)
  • Author(s): 徳留 健
  • Organizer: 第7回臨床高血圧フォーラム
  • Invited
• [Presentation] 組織特異的AT1a受容体ノックアウトマウスを用いた血圧制御の解析 (2018)
  • Author(s): 徳留 健
  • Organizer: 第54回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Atrial natriuretic peptideによる血圧調節のメカニズム解析 (2018)
  • Author(s): 徳留 健
  • Organizer: 第41回日本高血圧学会総会
• [Presentation] 心房性ナトリウム利尿ペプチドによる血圧調節のメカニズム解析 (2017)
  • Author(s): 徳留 健
  • Organizer: 第53回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [Remarks] 国立循環器病研究センター研究所 生化学部
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/biochemistry/